VETNOTE WITH LOVE
Гистиоцитарные заболевания
Предыстория
У собак и кошек были выявлены несколько четко определенных гистиоцитарных пролиферативных заболеваний. (см. таблицу). Клиническая картина, поведение и восприимчивость к терапии значительно различаются между наблюдаемыми синдромами. В некоторых случаях проблема состоит в том, чтобы дифференцировать их от гранулематозных или реактивных воспалительных заболеваний или от лимфомы путем изучения обычных парафиновых срезов. К счастью, был достигнут значительный прогресс в идентификации маркеров, которые можно использовать для дальнейшей характеристики клеточных линий в сложном лейкоцитарном инфильтрате.
Гистиоцитарная дифференциация
Разработка специфических маркеров для макрофагов и дендритных клеток у собак позволила идентифицировать клеточные линии, которые участвуют в гистиоцитарных заболеваниях у собак. Большинство гистиоцитарных заболеваний у собак связано с пролиферацией клеток различных линий дендритных клеток. Термин «гистиоцит» используется для общего описания дендритных клеток или макрофагальных интерстициальных дендритных клеток. Цитокины и факторы роста, влияющие на развитие дендритных клеток, включают лиганд FLT3, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкин-4 (IL-4) и трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β). На развитие макрофагов из предшественников CD34+ влияют GM-CSF и колониестимулирующий фактор макрофагов (M-CSF). Моноциты крови могут дифференцироваться в макрофаги под влиянием M-CSF или в дендритные клетки под влиянием GM-CSF и IL-4. Дендритные клетки представляют собой наиболее эффективные антигенпрезентирующие клетки (APC), способные индуцировать иммунные реакции у наивных Т-клеток. Разработка специфических для собак моноклональных антител к функционально значимым молекулам дендритных клеток и макрофагов позволила идентифицировать их в тканях собак, особенно в коже. Дендритные клетки локализуются в двух основных местах: в эпидермисе (эпидермальные дендритные клетки) и в дерме, преимущественно рядом с посткапиллярными венулами (дермальные интерстициальные дендритные клетки). Дендритные клетки собак экспрессируют молекулы CD1a в изобилии, которые, наряду с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC) классов I и II, играют ключевую роль в презентации пептидов, липидов и гликолипидов Т-клеткам. Таким образом, дендритные клетки могут быть идентифицированы по их обильной экспрессии молекул, необходимых для их функционирования в качестве антиген-презентующих клеток. Экспрессия белков семейства CD1 преимущественно ограничена дендритными клетками кожи, в то время как молекулы MHC классов I и II экспрессируются и другими клетками.
Бета-2 интегрины, (представленные CD11/CD18) являются критически важными молекулами адгезии, которые экспрессируются всеми лейкоцитами. Экспрессия CD11/CD18 строго регулируется в нормальных собачьих макрофагах и дендритных клетках. CD11c экспрессируется в клетках Лангерганса и интерстициальных дендритных клетках, в то время как макрофаги преимущественно экспрессируют CD11b (или CD11d в красной пульпе селезёнки и костном мозге). Подмножество дермальных интерстициальных дендритных клеток также экспрессирует CD11b.
В поражённых тканях эти паттерны экспрессии бета-2 интегрина могут быть расширены. Клетки Лангерганса и дермальные интерстициальные дендритные клетки также различаются по их дифференциальной экспрессии E-кадгерина (LCs+) и Thy-1 (CD90) (дермальные интерстициальные DCs+). Клетки Лангерганса локализуются в эпителиальной ткани посредством гомотипической адгезии E-кадгерина с E-кадгерином, экспрессируемым эпителиальными клетками.
После контакта с антигеном происходит миграция DCs из кожи в в паракортикальную область лимфатических узлов, где они объединяются с другими дендритными клетками. Успешное взаимодействие дендритных клеток и Т-клеток в ответ на антигенный стимул также предполагает упорядоченное появление костимулирующих молекул на поверхности дендритных клеток и их лигандов на поверхности Т-клеток.
Дендритные клетки in situ имеют низкую экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса II и костимулирующих молекул, что делает их более восприимчивыми к поглощению антигенов. Мигрирующие дендритные клетки усиливают регуляцию MHC класса II и молекул семейства B7, становясь более способными к презентации антигена Т-клеткам.
В контексте гистиоцитарных заболеваний собак, программа развития и миграции дендритных клеток рассматривается в аспекте патогенеза реактивных гистиоцитозов, таких как кожный гистиоцитоз (CH) и системный гистиоцитоз (SH). Эти заболевания связаны с нарушением иммунной регуляции и проявляются в виде интерстициальных нарушений дендритных клеток.
Способность дендритных клеток к миграции имеет ключевое значение для понимания и прогнозирования развития гистиоцитарных сарком, которые представляют собой агрессивные опухоли, возникающие в интерстициальных дендритных клеток и способные быстро распространяться.
Бета-2 интегрины, (представленные CD11/CD18) являются критически важными молекулами адгезии, которые экспрессируются всеми лейкоцитами. Экспрессия CD11/CD18 строго регулируется в нормальных собачьих макрофагах и дендритных клетках. CD11c экспрессируется в клетках Лангерганса и интерстициальных дендритных клетках, в то время как макрофаги преимущественно экспрессируют CD11b (или CD11d в красной пульпе селезёнки и костном мозге). Подмножество дермальных интерстициальных дендритных клеток также экспрессирует CD11b.
В поражённых тканях эти паттерны экспрессии бета-2 интегрина могут быть расширены. Клетки Лангерганса и дермальные интерстициальные дендритные клетки также различаются по их дифференциальной экспрессии E-кадгерина (LCs+) и Thy-1 (CD90) (дермальные интерстициальные DCs+). Клетки Лангерганса локализуются в эпителиальной ткани посредством гомотипической адгезии E-кадгерина с E-кадгерином, экспрессируемым эпителиальными клетками.
После контакта с антигеном происходит миграция DCs из кожи в в паракортикальную область лимфатических узлов, где они объединяются с другими дендритными клетками. Успешное взаимодействие дендритных клеток и Т-клеток в ответ на антигенный стимул также предполагает упорядоченное появление костимулирующих молекул на поверхности дендритных клеток и их лигандов на поверхности Т-клеток.
Дендритные клетки in situ имеют низкую экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса II и костимулирующих молекул, что делает их более восприимчивыми к поглощению антигенов. Мигрирующие дендритные клетки усиливают регуляцию MHC класса II и молекул семейства B7, становясь более способными к презентации антигена Т-клеткам.
В контексте гистиоцитарных заболеваний собак, программа развития и миграции дендритных клеток рассматривается в аспекте патогенеза реактивных гистиоцитозов, таких как кожный гистиоцитоз (CH) и системный гистиоцитоз (SH). Эти заболевания связаны с нарушением иммунной регуляции и проявляются в виде интерстициальных нарушений дендритных клеток.
Способность дендритных клеток к миграции имеет ключевое значение для понимания и прогнозирования развития гистиоцитарных сарком, которые представляют собой агрессивные опухоли, возникающие в интерстициальных дендритных клеток и способные быстро распространяться.
Известные гистиоцитарно-пролиферативные заболевания у собак и кошек
CD1a* ожидается, но на данный момент не оценено.
CD11c* ожидается, но в настоящее время не оценено у кошек.
CD204* не сообщается.
Iba-1* не сообщается.
CD11c* ожидается, но в настоящее время не оценено у кошек.
CD204* не сообщается.
Iba-1* не сообщается.
Иммунофенотипирование
Чтобы классифицировать гемопоэтическую неоплазию в соответствии с системой ВОЗ применительно к собакам, важно иметь доступ к маркерам для анализа ИГХ. Определение происхождения гистиоцитов (макрофагов, клеток интерстициального типа и клеток Лангерганса) лучше всего проводить в нефиксированных цитологических мазках или в замороженных тканях, или методом проточной цитометрии. Важными маркерами для выявления гистиоцитарной линии, которые можно обнаружить только в свежих мазках или в быстро замороженных тканях, являются CD1a, CD11b, CD11c, CD80 и CD86. Можно предположительно идентифицировать гистиоциты в фиксированных формалином тканях, внедренных в парафин (FFPE), используя комбинации лимфоидных маркеров в сочетании с окрашиванием CD18 и CD11d (см. таблицу) в соответствующем морфологическом контексте. Дополнительные полезные маркеры гистиоцитарного происхождения в тканях FFPE включают Iba-1 (ионизированная кальцийсвязывающая молекула-1), рецепторы-поглотители макрофагов класса А (CD163 и CD204) и E-кадгерин. Iba-1 идентифицирует макрофаги и дендритные клетки, в то время как рецепторы-поглотители класса А в основном экспрессируются макрофагами в нормальных тканях.
Однако рецепторы-поглотители, CD163 и CD204, также экспрессируются подмножествами дендритных клеток у некоторых видов. Существует потенциал для коэкспрессии рецепторов-поглотителей класса A на дендритных клетках в пораженной ткани. С другой стороны, есть некоторые доказательства смешанных линий в гистиоцитарный саркоме, особенно в центральной нервной системе собак.
Однако рецепторы-поглотители, CD163 и CD204, также экспрессируются подмножествами дендритных клеток у некоторых видов. Существует потенциал для коэкспрессии рецепторов-поглотителей класса A на дендритных клетках в пораженной ткани. С другой стороны, есть некоторые доказательства смешанных линий в гистиоцитарный саркоме, особенно в центральной нервной системе собак.
Кожная гистиоцитома
Кожная гистиоцитома — доброкачественная опухоль из клеток Лангерганса, которая часто встречается как единичное поражение у молодых собак (<3 лет), хотя гистиоцитомы встречаются у собак всех возрастов. В ретроспективном обзоре из Соединенного Королевства гистопатологических диагнозов неоплазии у собак младше 1 года наиболее распространенным диагнозом была кожная гистиоцитома, составляющая 89% из 20280 представленных материалов. Эти опухоли обычно представляют собой одиночную приподнятую розовую кожную массу, часто в краниальной части тела. Рост поражения может быть довольно быстрым (1–4 недели), но опухоли обычно спонтанно регрессируют в течение 1–2 месяцев с момента появления. ИГХ редко требуется для диагностики гистиоцитом; Однако экспрессия E-кадгерина уникальна для гистиоцитом и может помочь дифференцировать гистиоцитомы от реактивного гистиоцитоза (CH, SH). При необходимости эта дифференциация может быть сделана на основе ИГХ или проточной цитометрии. Факторы, определяющие начало регрессии в гистиоцитомах собак, неизвестны. Регрессия может быть быстрой или отсроченной на многие месяцы. Регрессия опосредована CD8+ αβT-лимфоцитами. Миграция опухолевых гистиоцитов и/или инфильтрирующих опухоль реактивных интерстициальных дендритных клеток в дренирующие лимфоузлы, вероятно, активирует CD4+ T-клетки, что может способствовать привлечению CD8+ цитотоксических T-клеток. Поскольку при регрессии гистиоцитомы наблюдается массивная инфильтрация CD8+ T-клеток, следует избегать иммуносупрессии после постановки окончательного диагноза гистиоцитомы, чтобы избежать вмешательства в функцию цитотоксических T-клеток. Было обнаружено, что экспрессия E-кадгерина связана с лимфоидным инфильтратом и стадией регрессии гистиоцитом. Случаи множественных или метастатических гистиоцитом редки и могут потребовать ИГХ для дифференциации от лимфомы или других круглоклеточных опухолей, если клетки плохо дифференцированы. Эти случаи обычно классифицируются как кожный гистиоцитоз из клеток Лангерганса (LCH).
- Гистиоцитома у йоргширского терьера
- Гистиоцитома у молодой собаки
- Цитологическая картина гистиоцитомы, окраска Дифф-Квик
Кожный гистиоцитоз клеток Лангерганса (LCH)
Кожный гистиоцитоз клеток Лангерганса — это заболевание, включающее множественные или диффузные кожные опухоли LC-происхождения с метастазами в лимфатические узлы или внутренние органы или без них. Поражения морфологически и иммуногистохимически идентичны гистиоцитомам, но могут иметь большую цитологическую атипию. Кожный гистиоцитоз клеток Лангерганса, ограниченный кожей, по-видимому, чаще встречается у собак породы шарпей, но может встречаться у любой породы. Задержка регресса кожного гистиоцитоза клеток Лангерганса может иметь место даже в случаях с распространенным заболеванием и может быть отсрочена до 10 месяцев до начала регресса. По опыту авторов (Визроу), поражения не регрессируют примерно в половине случаев, и собак подвергают эвтаназии из-за осложнений, связанных с обширными язвенными поражениями кожи. Попытки лечения диффузного кожного LCH редко публикуются, но есть один отчет о полном, но временном ответе на ломустин (CCNU) у собаки с диффузным кожным LCH. Кроме того, есть один отчет о полном ответе на лечение гризеофульвином у 8-месячного щенка с диффузным кожным LCH. Собаки с одиночными поражениями, но с метастазами в лимфоузлы, могут иметь лучший прогноз. В исследовании сообщалось о восьми собаках с одиночной кожной гистиоцитомой и метастазами в лимфоузлы, леченных только хирургическим путем. Результаты были превосходными, большинство из них были живы в течение 1–4 лет после постановки диагноза. Случаи диффузного LCH с быстрым прогрессированием в лимфоузлы и поражением внутренних органов, по-видимому, имеют худший прогноз по опыту авторов (Визроу).
Реактивный гистиоцитоз
Реактивный гистиоцитоз можно разделить на кожный гистиоцитоз (CH) и системный (SH).
Кожный гистиоцитоз представляет собой доброкачественную диффузную агрегацию гистиоцитов, которая быстро разрастается в инфильтрирующие узелки, бляшки и корки в коже и подкожной клетчатке. Это заболевание, как правило, встречается у молодых собак; однако, в одном исследовании отмечен диапазон от 2 до 11 лет. Породная предрасположенность еще не определена; однако, в одном исследовании, золотистые ретриверы, немецкие доги и фландрские бувье были более распространены. Одно исследование предположило предрасположенность самцов; однако, во втором более крупном исследовании предрасположенность по полу не была выявлена. Сорок четыре процента собак в одном исследовании имели в анамнезе дерматологические заболевания, причем наиболее распространенным был аллергический дерматит. Медианная продолжительность времени от появления поражений до постановки диагноза с помощью биопсии в этом исследовании составила 1,75 месяца (диапазон 0–30 месяцев).
Кожный гистиоцитоз (CH) ограничивается кожей и подкожной клетчаткой, но может быть многоочаговым. Голова, ушные раковины, конечности и мошонка являются наиболее распространенными местами. Поражения также могут быть обнаружены на носовом зеркале и в слизистой оболочке носа, внешний вид которой был описан как «нос клоуна». В одном исследовании у 10 из 32 собак было поражение носового зеркала/носовых ходов, которое проявлялось в виде отека, эритемы, депигментации и стерторозного дыхания. Гистологически поражения содержат плеоцеллюлярный гистиоцитарный инфильтрат, часто периваскулярный в дерме и подкожной клетчатке. Лимфоидные инфильтраты и некоторое количество нейтрофилов являются обычной находкой, и может присутствовать сосудистая инвазия. Эти гистиоцитарные клетки экспрессируют молекулы CD1a, CD1b, CD1c, CD11c, MHC класса II, Thy-1 и CD4, но отрицательны для E-кадгерина. Экспрессия Thy-1 и CD4 помогает идентифицировать исходную клетку, которая, по-видимому, является активированной интерстициальной дендритной клеткой.
Кожный гистиоцитоз обычно протекает доброкачественно и поддается иммуносупрессивной терапии, хотя также сообщалось о спонтанных регрессиях. Местная терапия нечасто бывает успешной, поскольку поражения обычно рецидивируют в других местах. Системные кортикостероиды обычно являются терапией первой линии, и частичные ответы наблюдаются у большинства собак. Многим собакам требуется непрерывная терапия для предотвращения рецидива. В одном исследовании с участием 32 собак у всех наблюдалось полное разрешение поражений в течение медианного периода в 45 дней (диапазон 10–162 дня) после первоначальной терапии. В этом исследовании начальная терапия включала преднизон отдельно или в сочетании с антибиотиками (n = 12), преднизон с тетрациклином/доксициклином и ниацинамидом (n = 4), преднизон и азатиоприн (n = 3) и тетрациклин/ниацинамид отдельно или в сочетании с витамином Е и незаменимыми жирными кислотами (n = 6). Из 19 собак, получавших преднизон, суточная доза составляла от 0,5 мг/кг до 2 мг/кг.
Длительная поддерживающая терапия может быть оправдана для предотвращения рецидива; однако, у пораженных собак может быть более длительное время выживания. Из 32 собак с полным разрешением поражений 17 поддерживались различными препаратами, включая 12 с тетрациклином/ниацинамидом либо отдельно (n = 7), либо в различных комбинациях с сафлоровым маслом, незаменимыми жирными кислотами или витамином E. Другие поддерживающие терапии включали циклоспорин/кетоконазол, азатиоприн отдельно, преднизон и азатиоприн или преднизон отдельно. Иммунодепрессанты, такие как лефлуномид и циклоспорин А/кетоконазол и азатиоприн, могут демонстрировать эффективность в случаях, рефрактерных к стероидам. Системный гистиоцитоз похож на кожный гистиоцитоз по его рисунку окрашивания ИГХ и клетке происхождения, активированной интерстициальной дендритной клетке. Отличительной чертой является вовлечение некожных органов. Бернская горная собака, ротвейлер, золотистый ретривер и ирландский волкодав представлены в чрезмерной степени, и заболевание, по-видимому, является наследственным у бернских зенненхундов. Кожные поражения проявляются в коже с такой же локализацией, как и CHS; однако, другие участки,
включая подкожную клетчатку, глаза, носовой эпителий, лимфатические узлы, костный мозг, селезенку, печень, легкие или слизистые оболочки, также поражаются.
Клинические признаки различаются в зависимости от пораженной ткани и тяжести заболевания; однако, депрессия, анорексия, потеря веса, конъюнктивит и жесткое дыхание являются обычными. Клинико-патологические признаки системного гистиоцитоза разнообразны; Однако анемия, моноцитоз и лимфопения постоянно регистрируются, а гиперкальциемия иногда регистрируется.
Поражения могут иметь нарастающее и убывающее проявление, но, как правило, не разрешаются спонтанно. Одни кортикостероиды кажутся неэффективными для контроля этого заболевания в долгосрочной перспективе.
Использование азатиоприна, циклоспорина А или лефлуномида в некоторых случаях дало долгосрочный контроль. Некоторые предполагают значительную роль Т-клеток в этом заболевании через ненадлежащие взаимодействия дендритных клеток и Т-клеток из-за аномальной регуляции дополнительных лигандов на обоих типах клеток. Клиническое течение этого заболевания часто длительное, но редко приводит к смерти. Как правило, наблюдаются эпизоды реакции на терапию, за которыми следует рецидив, и многих собак усыпляют в результате повторных рецидивов или отсутствия реакции на терапию.
Кожный гистиоцитоз представляет собой доброкачественную диффузную агрегацию гистиоцитов, которая быстро разрастается в инфильтрирующие узелки, бляшки и корки в коже и подкожной клетчатке. Это заболевание, как правило, встречается у молодых собак; однако, в одном исследовании отмечен диапазон от 2 до 11 лет. Породная предрасположенность еще не определена; однако, в одном исследовании, золотистые ретриверы, немецкие доги и фландрские бувье были более распространены. Одно исследование предположило предрасположенность самцов; однако, во втором более крупном исследовании предрасположенность по полу не была выявлена. Сорок четыре процента собак в одном исследовании имели в анамнезе дерматологические заболевания, причем наиболее распространенным был аллергический дерматит. Медианная продолжительность времени от появления поражений до постановки диагноза с помощью биопсии в этом исследовании составила 1,75 месяца (диапазон 0–30 месяцев).
Кожный гистиоцитоз (CH) ограничивается кожей и подкожной клетчаткой, но может быть многоочаговым. Голова, ушные раковины, конечности и мошонка являются наиболее распространенными местами. Поражения также могут быть обнаружены на носовом зеркале и в слизистой оболочке носа, внешний вид которой был описан как «нос клоуна». В одном исследовании у 10 из 32 собак было поражение носового зеркала/носовых ходов, которое проявлялось в виде отека, эритемы, депигментации и стерторозного дыхания. Гистологически поражения содержат плеоцеллюлярный гистиоцитарный инфильтрат, часто периваскулярный в дерме и подкожной клетчатке. Лимфоидные инфильтраты и некоторое количество нейтрофилов являются обычной находкой, и может присутствовать сосудистая инвазия. Эти гистиоцитарные клетки экспрессируют молекулы CD1a, CD1b, CD1c, CD11c, MHC класса II, Thy-1 и CD4, но отрицательны для E-кадгерина. Экспрессия Thy-1 и CD4 помогает идентифицировать исходную клетку, которая, по-видимому, является активированной интерстициальной дендритной клеткой.
Кожный гистиоцитоз обычно протекает доброкачественно и поддается иммуносупрессивной терапии, хотя также сообщалось о спонтанных регрессиях. Местная терапия нечасто бывает успешной, поскольку поражения обычно рецидивируют в других местах. Системные кортикостероиды обычно являются терапией первой линии, и частичные ответы наблюдаются у большинства собак. Многим собакам требуется непрерывная терапия для предотвращения рецидива. В одном исследовании с участием 32 собак у всех наблюдалось полное разрешение поражений в течение медианного периода в 45 дней (диапазон 10–162 дня) после первоначальной терапии. В этом исследовании начальная терапия включала преднизон отдельно или в сочетании с антибиотиками (n = 12), преднизон с тетрациклином/доксициклином и ниацинамидом (n = 4), преднизон и азатиоприн (n = 3) и тетрациклин/ниацинамид отдельно или в сочетании с витамином Е и незаменимыми жирными кислотами (n = 6). Из 19 собак, получавших преднизон, суточная доза составляла от 0,5 мг/кг до 2 мг/кг.
Длительная поддерживающая терапия может быть оправдана для предотвращения рецидива; однако, у пораженных собак может быть более длительное время выживания. Из 32 собак с полным разрешением поражений 17 поддерживались различными препаратами, включая 12 с тетрациклином/ниацинамидом либо отдельно (n = 7), либо в различных комбинациях с сафлоровым маслом, незаменимыми жирными кислотами или витамином E. Другие поддерживающие терапии включали циклоспорин/кетоконазол, азатиоприн отдельно, преднизон и азатиоприн или преднизон отдельно. Иммунодепрессанты, такие как лефлуномид и циклоспорин А/кетоконазол и азатиоприн, могут демонстрировать эффективность в случаях, рефрактерных к стероидам. Системный гистиоцитоз похож на кожный гистиоцитоз по его рисунку окрашивания ИГХ и клетке происхождения, активированной интерстициальной дендритной клетке. Отличительной чертой является вовлечение некожных органов. Бернская горная собака, ротвейлер, золотистый ретривер и ирландский волкодав представлены в чрезмерной степени, и заболевание, по-видимому, является наследственным у бернских зенненхундов. Кожные поражения проявляются в коже с такой же локализацией, как и CHS; однако, другие участки,
включая подкожную клетчатку, глаза, носовой эпителий, лимфатические узлы, костный мозг, селезенку, печень, легкие или слизистые оболочки, также поражаются.
Клинические признаки различаются в зависимости от пораженной ткани и тяжести заболевания; однако, депрессия, анорексия, потеря веса, конъюнктивит и жесткое дыхание являются обычными. Клинико-патологические признаки системного гистиоцитоза разнообразны; Однако анемия, моноцитоз и лимфопения постоянно регистрируются, а гиперкальциемия иногда регистрируется.
Поражения могут иметь нарастающее и убывающее проявление, но, как правило, не разрешаются спонтанно. Одни кортикостероиды кажутся неэффективными для контроля этого заболевания в долгосрочной перспективе.
Использование азатиоприна, циклоспорина А или лефлуномида в некоторых случаях дало долгосрочный контроль. Некоторые предполагают значительную роль Т-клеток в этом заболевании через ненадлежащие взаимодействия дендритных клеток и Т-клеток из-за аномальной регуляции дополнительных лигандов на обоих типах клеток. Клиническое течение этого заболевания часто длительное, но редко приводит к смерти. Как правило, наблюдаются эпизоды реакции на терапию, за которыми следует рецидив, и многих собак усыпляют в результате повторных рецидивов или отсутствия реакции на терапию.
Гистиоцитарная саркома
Генетика и биологическое поведение
Впервые гистиоцитарная саркома была зарегистрирована у собак в конце 1970-х годов, а предрасположенность у бернских зенненхундов была обнаружена в 1986 году. С тех пор гистиоцитарная саркома была выявлена у многих пород, а также у прямошерстных ретриверов, ротвейлеров и миниатюрных шнауцеров. В Японии у вельш-корги пемброк также, по-видимому, чрезмерно распространена.
Собаки обычно среднего или старшего возраста, но гистиоцитарная саркома была зарегистрирована у собак в возрасте всего 3 лет. Генетические и эпидемиологические исследования бернских зеннензхундов выявили подсказки относительно этиологии гистиоцитарной саркомы. Швейцарское исследование наследования показало, что генетическая предрасположенность к гистиоцитарной саркоме у бернских зенненхундов настолько широко распространена в породе, что селекционное разведение было признано невозможным. Одно генетическое исследование, оценивающее аберрации числа копий у бернских зенненхундов и прямошерстных ретриверов, обнаружило делеции генов-супрессоров опухолей CDKN2A/B, RB1 и PTEN. В исследовании ассоциаций по всему геному гаплотип, охватывающий MTAP и часть CDKN2A, был обнаружен у 96% бернских зенненхундов с гистиоцитарной саркомой. Недавно у собак с гистиоцитарной саркомой была выявлена мутация усиления функции в PTPN11, и 37% исследованных бернских зенненхундов с гистиоцитарной саркомой имели мутацию по сравнению с 9% HS в других породах собак. Два исследования также обнаружили корреляцию между предшествующим заболеванием суставов и риском околосуставной гистиоцитарной саркомы (PAHS) у бернских зенненхундов.
Также были изучены различия между породами. Два исследования показали, что у прямошерстных ретриверов чаще встречается гистиоцитарная саркома конечностей, а у бернских зенненхундов — более диффузное висцеральное заболевание. Локализованная гистиоцитарная саркома встречается в семь раз чаще у прямошерстных ретриверов, чем у бернских зенненхундов, а диссеминированная гистиоцитарная саркома встречается в два раза чаще у бернских зенненхундов, чем у прямошерстных ретриверов. Прямошерстные ретриверы с гистиоцитарной саркомой также были старше на момент постановки диагноза, чем бернские зенненхунды с гистиоцитарной саркомой в одном исследовании (в среднем 8,6 против 7,7 лет). Также были описаны различия в гистопатологии между этими породами.
Гистиоцитарная саркома может проявляться либо локализованным, либо локально-регионарным поражением органов, либо диссеминированным/мультиорганным поражением. Гистиоцитарная саркома является предпочтительным термином для определения злокачественных опухолей гистиоцитарного происхождения, а более старый термин “злокачественный гистиоцитоз” относится конкретно к диссеминированной форме заболевания. Описанные анатомические объекты включают легкие, ЛУ, печень, селезенку, желудок, поджелудочную железу, средостение, кожу, скелетные мышцы, центральную нервную систему, кости, костный мозг, носовую полость и глаза. Сообщалось, что 5% первичных опухолей головного мозга были гистиоцитарной саркомой, а также 4,5% вторичных опухолей головного мозга в популяции, подвергшейся вскрытию. В группе из 26 собак с глазной ГС поражение глаз обычно обнаруживалось в связи с диссеминированным заболеванием. ГС является наиболее распространенной периартикулярной опухолью у собак, и для того, чтобы отличить их от “истинной” синовиально-клеточной саркомы, требуется окрашивание ИГХ. В периартикулярных опухолях ИГХ для определения CD18, цитокератина и гладкомышечного актина может помочь дифференцировать периартикулярную гистиоцитарную саркому и синовиально-клеточную саркому.
Гемофагоцитарная гистиоцитарная саркома (HHS) - это подтип ГС, который возникает из макрофагов, а не из дендритных клеток, и более подробно описан далее в этом разделе. Вариант HHS может быть окончательно дифференцирован только при подтверждении характера окрашивания ИГХ, соответствующего макрофагам, хотя клинические факторы, такие как расположение на лицевой стороне или гематологические и биохимические отклонения могут вызвать подозрение. Клинически эта форма ведет себя более агрессивно, по крайней мере частично, из-за ее способности клеток фагоцитировать материал, включая клетки крови хозяина.
Собаки обычно среднего или старшего возраста, но гистиоцитарная саркома была зарегистрирована у собак в возрасте всего 3 лет. Генетические и эпидемиологические исследования бернских зеннензхундов выявили подсказки относительно этиологии гистиоцитарной саркомы. Швейцарское исследование наследования показало, что генетическая предрасположенность к гистиоцитарной саркоме у бернских зенненхундов настолько широко распространена в породе, что селекционное разведение было признано невозможным. Одно генетическое исследование, оценивающее аберрации числа копий у бернских зенненхундов и прямошерстных ретриверов, обнаружило делеции генов-супрессоров опухолей CDKN2A/B, RB1 и PTEN. В исследовании ассоциаций по всему геному гаплотип, охватывающий MTAP и часть CDKN2A, был обнаружен у 96% бернских зенненхундов с гистиоцитарной саркомой. Недавно у собак с гистиоцитарной саркомой была выявлена мутация усиления функции в PTPN11, и 37% исследованных бернских зенненхундов с гистиоцитарной саркомой имели мутацию по сравнению с 9% HS в других породах собак. Два исследования также обнаружили корреляцию между предшествующим заболеванием суставов и риском околосуставной гистиоцитарной саркомы (PAHS) у бернских зенненхундов.
Также были изучены различия между породами. Два исследования показали, что у прямошерстных ретриверов чаще встречается гистиоцитарная саркома конечностей, а у бернских зенненхундов — более диффузное висцеральное заболевание. Локализованная гистиоцитарная саркома встречается в семь раз чаще у прямошерстных ретриверов, чем у бернских зенненхундов, а диссеминированная гистиоцитарная саркома встречается в два раза чаще у бернских зенненхундов, чем у прямошерстных ретриверов. Прямошерстные ретриверы с гистиоцитарной саркомой также были старше на момент постановки диагноза, чем бернские зенненхунды с гистиоцитарной саркомой в одном исследовании (в среднем 8,6 против 7,7 лет). Также были описаны различия в гистопатологии между этими породами.
Гистиоцитарная саркома может проявляться либо локализованным, либо локально-регионарным поражением органов, либо диссеминированным/мультиорганным поражением. Гистиоцитарная саркома является предпочтительным термином для определения злокачественных опухолей гистиоцитарного происхождения, а более старый термин “злокачественный гистиоцитоз” относится конкретно к диссеминированной форме заболевания. Описанные анатомические объекты включают легкие, ЛУ, печень, селезенку, желудок, поджелудочную железу, средостение, кожу, скелетные мышцы, центральную нервную систему, кости, костный мозг, носовую полость и глаза. Сообщалось, что 5% первичных опухолей головного мозга были гистиоцитарной саркомой, а также 4,5% вторичных опухолей головного мозга в популяции, подвергшейся вскрытию. В группе из 26 собак с глазной ГС поражение глаз обычно обнаруживалось в связи с диссеминированным заболеванием. ГС является наиболее распространенной периартикулярной опухолью у собак, и для того, чтобы отличить их от “истинной” синовиально-клеточной саркомы, требуется окрашивание ИГХ. В периартикулярных опухолях ИГХ для определения CD18, цитокератина и гладкомышечного актина может помочь дифференцировать периартикулярную гистиоцитарную саркому и синовиально-клеточную саркому.
Гемофагоцитарная гистиоцитарная саркома (HHS) - это подтип ГС, который возникает из макрофагов, а не из дендритных клеток, и более подробно описан далее в этом разделе. Вариант HHS может быть окончательно дифференцирован только при подтверждении характера окрашивания ИГХ, соответствующего макрофагам, хотя клинические факторы, такие как расположение на лицевой стороне или гематологические и биохимические отклонения могут вызвать подозрение. Клинически эта форма ведет себя более агрессивно, по крайней мере частично, из-за ее способности клеток фагоцитировать материал, включая клетки крови хозяина.
Аберрации числа копий (Copy Number Aberration, CNA) — делеции или амплификации хромосомных регионов и отдельных хромосом.
Это вид генетического полиморфизма, к которому относят различия индивидуальных геномов по числу копий хромосомных сегментов размером от 1 тыс. до нескольких млн пар оснований. CNV возникают в результате несбалансированных хромосомных перестроек, таких как делеции и дупликации.
Результатом вариации может быть снижение или повышение числа копий определённого гена, и, следовательно, пониженная или повышенная экспрессия продукта гена — белка или некодирующей РНК.
Это вид генетического полиморфизма, к которому относят различия индивидуальных геномов по числу копий хромосомных сегментов размером от 1 тыс. до нескольких млн пар оснований. CNV возникают в результате несбалансированных хромосомных перестроек, таких как делеции и дупликации.
Результатом вариации может быть снижение или повышение числа копий определённого гена, и, следовательно, пониженная или повышенная экспрессия продукта гена — белка или некодирующей РНК.
Анамнез и клинические признаки
Предъявляемые жалобы и клинические признаки сильно различаются в зависимости от места (мест) поражения опухолью, но неспецифические симптомы, такие как летаргия, отсутствие аппетита и потеря веса, распространены у собак с диссеминированной гистиоцитарной саркомой. Другие распространенные признаки включают видимое массу, хромоту, кашель, рвоту и лимфаденомегалию. Лимфаденомегалия иногда является единственным клиническим признаком и может появляться в месте, удаленном от других опухолевых поражений. Пациенты также могут иметь клинические признаки, связанные с тяжелой анемией или тромбоцитопенией, особенно у собак с вариантом гемофагоцитарной гистиоцитарной саркомы.
Диагностика и стадирование
Диагноз гистиоцитарной саркомы может быть поставлен с помощью цитологического или гистологического исследования опухолевой ткани; однако окончательный диагноз может быть затруднен при плеоморфных опухолях, которые по морфологическим характеристикам сходны с карциномами или круглоклеточными опухолями. Клетки гистиоцитарной саркомы - это крупные мононуклеарные клетки, которые часто имеют выраженный анизоцитоз и анизокариозную форму. Ядра круглые, овальные или почковидные, с выступающими ядрышками, цитоплазма от умеренной до обильной, слегка базофильная и вакуолизированная. Часто встречаются митотические фигуры, и некоторые опухолевые клетки могут демонстрировать эритрофагоцитоз и/или многоядерные гигантские клетки. Доказательства, подтверждающие диагноз гистиоцитарной саркомы, могут быть получены с помощью иммуноцитохимии или ИГХ на фиксированных в формалине тканях с использованием антител к CD18. Макрофагальный рецептор-поглотитель класса А CD204 также служит полезным маркером собачьего HS и использовался для оценки как фиксированных формалином, залитых парафином образцов, так и высушенных на воздухе цитологических исследований.
Панмакрофагальный маркер ионизированная кальций-связывающая адаптерная молекула 1 (Iba1) также, по-видимому, полезна в качестве маркера клеток моноцитарной и макрофагальной линий, хотя она не может дифференцировать различные гистиоцитарные нарушения. Если доступна свежая или замороженная ткань, дальнейшее подтверждение и субклассификация исходной клетки могут быть выполнены с использованием окрашивания антителами для CD1 или субъединиц CD11 α. Недавно стал коммерчески доступным анализ гистиоцитарной злокачественности CADETf. С помощью этого анализа образцы биопсии опухоли или цитологии оцениваются на предмет аберраций числа копий, соответствующих тем, которые обнаружены в случаях подтвержденной гистиоцитарной саркомы. Чувствительность и специфичность анализа оцениваются в 78% и 95% соответственно.
Поскольку гистиоцитарный саркомы у большинства собак является мультифокальным или диссеминированным, рекомендуется полное определение стадии заболевания. Общий анализ крови и биохимические анализы могут быть нормальными у собак с нарушенным иммунитетом. Анемия является распространенным и, как правило, регенеративным заболеванием, когда она вызвана эритрофагоцитозом опухолевыми клетками. Лейкоцитоз, тромбоцитопения, повышение активности печеночных ферментов, гипоальбуминемия и гипохолестеринемия являются частыми проявлениями, а иногда возникает гиперкальциемия. В ретроспективном исследовании 51 собаки, проведенном в ветеринарной клинике, было показано, что ГС был второй наиболее распространенной причиной панцитопении у собак. Гиперферритинемия также была зарегистрирована у собак с ГС и, как предполагается, связана с может быть результатом выработки ферритина опухолевыми клетками. В одном исследовании у восьмидесяти девяти процентов собак с ГС наблюдалась гиперферритинемия, хотя ИОГА, заболевания печени и лимфома также были связаны с высокой частотой гиперферритинемии. Недавнее исследование, пытающееся проверить здоровых бернских зенненхуднов на раннюю ГС, показало, что сывороточный ферритин может служить потенциальным маркером заболевания. Высокие уровни ферритина были распространены у собак с клинической гистиоцитарной саркомой, но только 2 из 5 собак с ранним ГС имели высокие уровни ферритина, что предполагает необходимость дальнейшего исследования для изучения полезности ферритина в качестве скринингового теста для бернских зенненхундов. Высокий уровень ферритина был обычным явлением у собак с клиническим течением ГС, но только у 2 из 5 собак с ранним течением ГС был высокий уровень ферритина, что указывает на необходимость дальнейших исследований для изучения полезности ферритина в качестве скринингового теста для бернских зенненхундов.
Рентгенография грудной клетки и ультразвуковое исследование брюшной полости обычно выявляют аномалии. Поражение легких может проявляться в виде диффузного интерстициального инфильтрата, неоднородных уплотненных участков или очаговых или мультифокальных массовых поражений. Наиболее частой локализацией ГС является правая средняя доля легкого, и обычно наблюдаются внутренние воздушные бронхограммы.. Также могут быть отмечены рентгенологические признаки лимфаденопатии грудины, краниального средостения и/или трахеобронхиальной области. Гепатоспленомегалия, крапчатость селезенки или печени, а также отдельные узелки или образования в этих органах являются наиболее распространенными ультразвуковыми аномалиями брюшной полости.
Аспирационное цитологическое исследование костного мозга может выявить опухолевый инфильтрат, особенно у пациентов с цитопенией. Кроме того, для дифференциации этиологии гемофагоцитоза в образцах костного мозга, содержащих более 5% макрофагов и цитологические признаки гемофагоцитоза, была использована проточная цитометрия. Результаты показали, что распределение клеток на точечных диаграммах и количество гистиоцитов могут помочь дифференцировать опухолевые и неопухолевые причины гемофагоцитоза.
Панмакрофагальный маркер ионизированная кальций-связывающая адаптерная молекула 1 (Iba1) также, по-видимому, полезна в качестве маркера клеток моноцитарной и макрофагальной линий, хотя она не может дифференцировать различные гистиоцитарные нарушения. Если доступна свежая или замороженная ткань, дальнейшее подтверждение и субклассификация исходной клетки могут быть выполнены с использованием окрашивания антителами для CD1 или субъединиц CD11 α. Недавно стал коммерчески доступным анализ гистиоцитарной злокачественности CADETf. С помощью этого анализа образцы биопсии опухоли или цитологии оцениваются на предмет аберраций числа копий, соответствующих тем, которые обнаружены в случаях подтвержденной гистиоцитарной саркомы. Чувствительность и специфичность анализа оцениваются в 78% и 95% соответственно.
Поскольку гистиоцитарный саркомы у большинства собак является мультифокальным или диссеминированным, рекомендуется полное определение стадии заболевания. Общий анализ крови и биохимические анализы могут быть нормальными у собак с нарушенным иммунитетом. Анемия является распространенным и, как правило, регенеративным заболеванием, когда она вызвана эритрофагоцитозом опухолевыми клетками. Лейкоцитоз, тромбоцитопения, повышение активности печеночных ферментов, гипоальбуминемия и гипохолестеринемия являются частыми проявлениями, а иногда возникает гиперкальциемия. В ретроспективном исследовании 51 собаки, проведенном в ветеринарной клинике, было показано, что ГС был второй наиболее распространенной причиной панцитопении у собак. Гиперферритинемия также была зарегистрирована у собак с ГС и, как предполагается, связана с может быть результатом выработки ферритина опухолевыми клетками. В одном исследовании у восьмидесяти девяти процентов собак с ГС наблюдалась гиперферритинемия, хотя ИОГА, заболевания печени и лимфома также были связаны с высокой частотой гиперферритинемии. Недавнее исследование, пытающееся проверить здоровых бернских зенненхуднов на раннюю ГС, показало, что сывороточный ферритин может служить потенциальным маркером заболевания. Высокие уровни ферритина были распространены у собак с клинической гистиоцитарной саркомой, но только 2 из 5 собак с ранним ГС имели высокие уровни ферритина, что предполагает необходимость дальнейшего исследования для изучения полезности ферритина в качестве скринингового теста для бернских зенненхундов. Высокий уровень ферритина был обычным явлением у собак с клиническим течением ГС, но только у 2 из 5 собак с ранним течением ГС был высокий уровень ферритина, что указывает на необходимость дальнейших исследований для изучения полезности ферритина в качестве скринингового теста для бернских зенненхундов.
Рентгенография грудной клетки и ультразвуковое исследование брюшной полости обычно выявляют аномалии. Поражение легких может проявляться в виде диффузного интерстициального инфильтрата, неоднородных уплотненных участков или очаговых или мультифокальных массовых поражений. Наиболее частой локализацией ГС является правая средняя доля легкого, и обычно наблюдаются внутренние воздушные бронхограммы.. Также могут быть отмечены рентгенологические признаки лимфаденопатии грудины, краниального средостения и/или трахеобронхиальной области. Гепатоспленомегалия, крапчатость селезенки или печени, а также отдельные узелки или образования в этих органах являются наиболее распространенными ультразвуковыми аномалиями брюшной полости.
Аспирационное цитологическое исследование костного мозга может выявить опухолевый инфильтрат, особенно у пациентов с цитопенией. Кроме того, для дифференциации этиологии гемофагоцитоза в образцах костного мозга, содержащих более 5% макрофагов и цитологические признаки гемофагоцитоза, была использована проточная цитометрия. Результаты показали, что распределение клеток на точечных диаграммах и количество гистиоцитов могут помочь дифференцировать опухолевые и неопухолевые причины гемофагоцитоза.
Лечение и прогноз
Клиническое течение диссеминированной гистиоцитарной саркомы, если ее не лечить, протекает быстро и обычно приводит к летальному исходу, в то время как локализованная форма может прогрессировать медленнее. Существует несколько исследований, подтверждающих продолжительность жизни после хирургического удаления локализованной гистиоцитарной саркомы. Однако в серии из 18 периартикулярных гистиоцитарных сарком, подтвержденных с помощью окрашивания на CD18, средний срок жизни собак, перенесших ампутацию, составил 6 месяцев, а частота метастазирования - 91%. Интересно, что периартикулярная форма ГС может быть связана с лучшим прогнозом, чем при других локализациях. В одном исследовании собаки с периартикулярной ГС жили значительно дольше, чем собаки без в иных локациях, с общей продолжительностью жизни 391 и 128 дней соответственно, несмотря на наличие подозрений на метастазы при постановке диагноза у 13 из 19 собак с периартикулярной ГС. Тем не менее, собаки с периартикулярной ГС без признаков метастазирования на момент постановки диагноза (MST 980 дней) жили значительно дольше, чем собаки с признаками метастазирования (Медиана выживаемости 253 дня). Однако сообщалось также о продолжительной выживаемости собак с локализованной ГС в других анатомических областях, получавших местную и системную терапию. Таким образом, неясно, имеет ли периартикулярная ГС лучшее течение из-за своей более локализованной природы или из-за врожденных различий в клиническом поведении.
Ломустин (CCNU), является наиболее эффективным химиотерапевтическим средством против гистиоцитарной саркомы у собак. В исследовании сообщалось о 46%-ном ответе на CCNU у 56 собак с запущенным заболеванием, при этом средняя продолжительность ремиссии составила 85 дней. Медиана выживаемости у ответивших составила 172 дня по сравнению с 60 днями у не ответивших. В этом исследовании анемия, тромбоцитопения, гипоальбуминемия и поражение селезенки, все факторы, связанные с гемофагоцитарным подтипом гистиоцитарной саркомы, были связаны с неблагоприятным прогнозом. Кортикостероиды не улучшили ответ на терапию в этом исследовании. В проспективном исследовании 21 собаки с гистиоцитарной саркомой, получавшей 90 мг/м2 CCNU, уровень ответа был ниже и составил 29%, хотя 67% собак получили только одну дозу CCNU. Медианная продолжительность ответа составила 96 дней. Терапия CCNU, используемая в качестве вспомогательного средства к хирургии и/или ЛТ может привести к увеличению времени выживания у собак с локализованной ГС. Одно ретроспективное исследование задокументировало MST в 19 месяцев у 16 собак с локализованным ГС, леченных агрессивной комбинированной терапией.
Также было изучено применение CCNU в комбинации с доксазином для лечения ГС, и при чередовании приема каждые 2 недели частота ответа составила 58%, а среднее время до прогрессирования составило 185 дней. Дакарбазин был изучен в условиях экстренной помощи при ГС и был связан с частотой ответа из 18%, при этом продолжительность жизни без осложнений у пациентов, получивших ответ, составила 70 дней. Эффективность эпирубицина против ГС также была изучена и была связана с частотой ответа в 29%.
Также имеются отдельные сообщения об ответах на липосомальную химиотерапию доксициклом и паклитакселом. Кроме того, в отчете о собаке с кожным диссеминированным ГВ описаны временные ремиссии в результате многократного лечения, включающего циклофосфамид, винкристин, преднизолон, митоксантрон, дакарбазин и этопозид. Исследования метрономной химиотерапии, нацеленной на ангиогенез и иммунная среда также влияют на собак с ГС. Сообщалось о реакции на метрономный ломустин и хлорамбуцил. Бисфосфонат клодронат был изучен на гистиоцитарных клеточных линиях и у пяти собак с гистиоцитарной саркомой. У двух из пяти собак, получавших липосомальный препарат клодронат, наблюдалась регрессия опухоли, и необходимы дальнейшие исследования.
Эффективность ЛТ против ГС до конца не изучена, однако предварительные данные свидетельствуют о том, что ГС обладает радиореактивностью. В отчете о 37 прямошерстных ретриверах, в основном с периакулярной ГС, собаки, перенесшие ЛТ, прожили дольше, чем те, у кого не было ЛТ, с MST в 182 дня. У 571 собаки, получавшей комбинированный протокол паллиативной ЛТ и CCNU, продолжительность жизни составила 208 дней. Необходимо дальнейшее изучение оптимального протокола ЛТ для ГС.
Ломустин (CCNU), является наиболее эффективным химиотерапевтическим средством против гистиоцитарной саркомы у собак. В исследовании сообщалось о 46%-ном ответе на CCNU у 56 собак с запущенным заболеванием, при этом средняя продолжительность ремиссии составила 85 дней. Медиана выживаемости у ответивших составила 172 дня по сравнению с 60 днями у не ответивших. В этом исследовании анемия, тромбоцитопения, гипоальбуминемия и поражение селезенки, все факторы, связанные с гемофагоцитарным подтипом гистиоцитарной саркомы, были связаны с неблагоприятным прогнозом. Кортикостероиды не улучшили ответ на терапию в этом исследовании. В проспективном исследовании 21 собаки с гистиоцитарной саркомой, получавшей 90 мг/м2 CCNU, уровень ответа был ниже и составил 29%, хотя 67% собак получили только одну дозу CCNU. Медианная продолжительность ответа составила 96 дней. Терапия CCNU, используемая в качестве вспомогательного средства к хирургии и/или ЛТ может привести к увеличению времени выживания у собак с локализованной ГС. Одно ретроспективное исследование задокументировало MST в 19 месяцев у 16 собак с локализованным ГС, леченных агрессивной комбинированной терапией.
Также было изучено применение CCNU в комбинации с доксазином для лечения ГС, и при чередовании приема каждые 2 недели частота ответа составила 58%, а среднее время до прогрессирования составило 185 дней. Дакарбазин был изучен в условиях экстренной помощи при ГС и был связан с частотой ответа из 18%, при этом продолжительность жизни без осложнений у пациентов, получивших ответ, составила 70 дней. Эффективность эпирубицина против ГС также была изучена и была связана с частотой ответа в 29%.
Также имеются отдельные сообщения об ответах на липосомальную химиотерапию доксициклом и паклитакселом. Кроме того, в отчете о собаке с кожным диссеминированным ГВ описаны временные ремиссии в результате многократного лечения, включающего циклофосфамид, винкристин, преднизолон, митоксантрон, дакарбазин и этопозид. Исследования метрономной химиотерапии, нацеленной на ангиогенез и иммунная среда также влияют на собак с ГС. Сообщалось о реакции на метрономный ломустин и хлорамбуцил. Бисфосфонат клодронат был изучен на гистиоцитарных клеточных линиях и у пяти собак с гистиоцитарной саркомой. У двух из пяти собак, получавших липосомальный препарат клодронат, наблюдалась регрессия опухоли, и необходимы дальнейшие исследования.
Эффективность ЛТ против ГС до конца не изучена, однако предварительные данные свидетельствуют о том, что ГС обладает радиореактивностью. В отчете о 37 прямошерстных ретриверах, в основном с периакулярной ГС, собаки, перенесшие ЛТ, прожили дольше, чем те, у кого не было ЛТ, с MST в 182 дня. У 571 собаки, получавшей комбинированный протокол паллиативной ЛТ и CCNU, продолжительность жизни составила 208 дней. Необходимо дальнейшее изучение оптимального протокола ЛТ для ГС.
Гемофагоцитарная гистиоцитарная саркома
Гемофагоцитарная гистиоцитарная саркома (ГГС) - это вариант гистиоцитарной саркомы (ГС), который происходит из тканевых макрофагов, а не из дендритных клеток (ДК). Эта более агрессивная форма ГС неизменно поражает селезенку, но у собак также может быть поражение печени, костного мозга, ЛУ и/или легких. Поражение селезенки обычно носит диффузный характер, приводя к значительному увеличению с диффузными узловатыми инфильтратами. В одном исследовании общие гематологические данные у собак с ГГС включали регенеративную анемию (94%), тромбоцитопению (88%), гипоальбуминемию (94%) и гипохолестеринемию (69%).483 Предполагаемый диагноз ГГС может быть поставлен с помощью цитологического исследования селезенки, которое показывает инфильтрацию атипичными к высоко плеоморфным макрофагам, проявляющим фагоцитоз красных кровяных телец, предшественников красных кровяных телец селезеночного происхождения и белых кровяных телец. Однако для постановки окончательного диагноза и дифференциации от негемофагоцитарной ГС требуется иммунофенотипирование. На сегодняшний день не описано эффективное лечение ГГС. По имеющимся данным, продолжительность жизни чрезвычайно мала и составляет от нескольких дней до 1-2 месяцев, независимо от проводимой терапии.
Гистиоцитарные заболевания кошек
Гистиоцитарные новообразования у кошек встречаются гораздо реже, чем у собак, но на сегодняшний день зафиксированы три различные формы. К ним относятся гистиоцитарные саркомы с признаками, схожими с признаками заболевания у собак:
- кошачий прогрессирующий гистиоцитоз (FPH),
- кожная форма гистиоцитарной неоплазии с вялотекущим, но прогрессирующим поведением; и
- гистиоцитоз клеток Лангерганса (LCH), при котором заболевание локализуется в основном в легких.
Гистиоцитарная саркома кошек
У кошек были зарегистрированы как ГС дендритно-клеточного происхождения, так и гемофагоцитарная ГС макрофагального происхождения. При обоих вариантах у кошек обычно наблюдается многоочаговое или диссеминированное заболевание. Чаще всего поражаются селезенка, печень и костный мозг, но также сообщается о поражении ЛУ, легких, трахеи, средостения, почек, мочевого пузыря и ЦНС. Поражение костного мозга часто встречается у кошек. Тяжелая анемия и тромбоцитопения также являются распространенными находками и могут указывать на поражение костного мозга и/или гемофагоцитарную ГС, которая может быть подтверждена с помощью иммунофенотипирования образцов опухолевой ткани. Локализованная форма ГС редко встречается у кошек, но была зарегистрирована на предплюсне у трех кошек, на переносице или мочке носа у трех кошек и в желудке одной кошки. Агрессивное клиническое течение типично для ГС у кошек, особенно у тех, у кого анемия и предполагаемая гемофагоцитарная ГС. Эффективные варианты лечения кошачьего ГС изучены недостаточно, хотя существуют сообщения об ответах на CCNU, масинитиб и лучевую терапию.
Прогрессирующий гистиоцитоз кошек
Прогрессирующий гистиоцитоз кошек (FPH, ПГК) — это новообразование дендритных клеток, которое изначально возникает на коже и со временем прогрессирует, вовлекая несколько органов. Поражения появляются на коже в виде множественных твердых, безволосых или покрытых шерстью, дермальных папул или узелков с преимущественным расположением на голове, конечностях и ногах. Поражения могут постепенно увеличиваться и сливаться в бляшки, а также со временем могут изъязвляться и становиться болезненными. Заболевание обычно прогрессирует в течение месяцев или лет (в среднем 13,4 месяца) с поздним распространением на ЛУ, легкие и внутренние органы брюшной полости. Самки, по-видимому, представлены в большей степени.
Диагноз FPH ставится с помощью биопсии и гистопатологической оценки поражений кожи. Гистологически поражения выглядят как плохо очерченные многоузловые агрегаты или массы круглых клеток с эпителиотропизмом или без него в дерме и, иногда, проникающие подкожно. Клетки имеют слабый или умеренный анизоцитоз и анизокариоз, а митотические фигуры редки. ИГХ может быть необходима для подтверждения диагноза и исключения других круглоклеточных опухолей. Результаты стадирования обычно не выявляю поражения внутренних органов на ранней стадии заболевания, но опухоль может быть обнаружена в лимфатических узлах, легких и/или брюшных внутренних органах по мере прогрессирования заболевания. Хирургическое иссечение может контролировать одиночные поверхностные поражения кожи на ранней стадии заболевания, но ожидается развитие дополнительных поражений кожи. Кожные поражения, по-видимому, не реагируют на терапию кортикостероидами, а эффективное медикаментозное лечение диффузных кожных или внутренних поражений пока не описано.581 В недавнем исследовании у одной кошки с FPH наблюдалась спонтанная регрессия, у другой наблюдался полный ответ на терапию маситинибом, а у еще одной наблюдался частичный ответ на CCNU.582
Диагноз FPH ставится с помощью биопсии и гистопатологической оценки поражений кожи. Гистологически поражения выглядят как плохо очерченные многоузловые агрегаты или массы круглых клеток с эпителиотропизмом или без него в дерме и, иногда, проникающие подкожно. Клетки имеют слабый или умеренный анизоцитоз и анизокариоз, а митотические фигуры редки. ИГХ может быть необходима для подтверждения диагноза и исключения других круглоклеточных опухолей. Результаты стадирования обычно не выявляю поражения внутренних органов на ранней стадии заболевания, но опухоль может быть обнаружена в лимфатических узлах, легких и/или брюшных внутренних органах по мере прогрессирования заболевания. Хирургическое иссечение может контролировать одиночные поверхностные поражения кожи на ранней стадии заболевания, но ожидается развитие дополнительных поражений кожи. Кожные поражения, по-видимому, не реагируют на терапию кортикостероидами, а эффективное медикаментозное лечение диффузных кожных или внутренних поражений пока не описано.581 В недавнем исследовании у одной кошки с FPH наблюдалась спонтанная регрессия, у другой наблюдался полный ответ на терапию маситинибом, а у еще одной наблюдался частичный ответ на CCNU.582
Легочный гистиоцитоз из клеток Лангерганса (LCH)
Существует единственная серия случаев, описывающая агрессивное новообразование, возникающее из клеток Лангерганса у трех кошек. Все три кошки поступили с респираторным дефицитом или дистрессом с длительностью симптомов от 5 дней до 7 месяцев. Рентгенограммы грудной клетки показали диффузный, тяжелый бронхоинтерстициальный рисунок легких с диффузными милитарными или узловыми затемнениями во всех легочных полях. Симптоматическая терапия оказалась безуспешной у всех кошек, и диагноз LCH был поставлен при вскрытии с использованием иммуноокрашивания и электронной микроскопии, подтвердивших наличие гранул Бирбека. При вскрытии у всех трех кошек были отмечены метастазы в поджелудочную железу, почки, печень и/или висцеральные лимфатические узлы.
Сравнительные аспекты
Гистиоцитарная неоплазия у людей встречается крайне редко, и многие предполагаемые случаи были классифицированы как лимфомы с появлением ИГХ и передовых молекулярных тестов. Совсем недавно это заболевание было более подробно описано и классифицировано на гистиоцитарную саркому, саркому из клеток Лангерганса, гистиоцитоз из клеток Лангерганса (LCH), фолликулярную саркому из дендритных клеток, саркому из интердигитирующих дендритных клеток и неуточненную опухоль из дендритических клеток. ГС у людей проявляется в лимфатических узлах у одной трети пациентов, в коже у одной трети пациентов и в экстранодальных участках у остальных пациентов. Кишечник является наиболее распространенным экстранодальным местом, и гепатоспленомегалия является обычным явлением. У некоторых пациентов также могут быть множественные анатомические участки поражения, и у 70% пациентов наблюдается запущенная стадия заболевания (III или IV). ГС у людей является агрессивной опухолью, которая часто не поддается терапии и приводит к смерти у большинства пациентов. Подобно тому, как это происходит у собак, гипоальбуминемия связана с худшим прогнозом у людей с гистиоцитарной неоплазией. Мутации Braf и MEK были обнаружены в некоторых случаях ГС и других типов гистиоцитарной неоплазии. Результаты недавнего исследования с использованием сравнительной геномной гибридизации по всему геному для оценки изменений числа копий показывают, что ГС у собак может предложить ценную модель для человеческого аналога. Экстраполяция данных, полученных от гистиоцитарных расстройств у собак, на гистиоцитарную пролиферацию у человека может помочь нам глубже понять это заболевание, чтобы способствовать разработке новых и эффективных терапевтических методов для обоих видов. Поскольку многие из повторяющихся генетических изменений эволюционно сохраняются с теми, которые сообщаются при гистиоцитарных пролиферациях у человека, это дополнительно указывает на общий консервативный патогенез.