VETNOTE WITH LOVE
ЖКТ часть 3
Кишечник
Перианальная область
Оглавление
Общие сведения
Аденокарцинома перианальной области. Заболеваемость и факторы риска.
Аденокарцинома параанального синуса из апокриновых желез (AGASAC) и другие опухоли параанальных синусов. Аденокарцинома параанального синуса из апокриновых желез (AGASAC) и другие опухоли параанальных синусов. Заболеваемость и факторы риска.
Аденокарцинома перианальной области. Заболеваемость и факторы риска.
Аденокарцинома параанального синуса из апокриновых желез (AGASAC) и другие опухоли параанальных синусов. Аденокарцинома параанального синуса из апокриновых желез (AGASAC) и другие опухоли параанальных синусов. Заболеваемость и факторы риска.
- Заболеваемость и факторы риска
- Патогенез и естественное поведение
- Клинические признаки
- Методы диагностики и обследования
- Лечение
- Прогнозы
- Сравнительные аспекты
ОПУХОЛИ КИШЕЧНИКА
Заболеваемость и факторы риска
Опухоли кишечника у собак и кошек встречаются редко. В ходе исследованиязастрахованных собак в Соединенном Королевстве стандартизированный показатель заболеваемости опухолями жкт составил 210/100 000 собак и это составило 8 % от всех представленных опухолей. Заболеваемость у кошек неоплазиями пищеварительного тракта в исследовании, проведенном в Южной Африке, составила 13,5% от всех опухолей, что, вероятно, включало опухоли ротовой полости. В Соединенных Штатах Америки в результате исследования более 300 000 кошек выяснили, что 8% случаев относятся к раку и менее 1% к кишечным неоплазиям.
Что касается конкретных типов опухолей, лимфома составляет почти 30% всех кошачьих опухолей и 6% всех опухолей собак и является наиболее распространенной опухолью кишечника. В 163 случаях лимфомы кошек наиболее часто поражался кишечник. Аденокарцинома является второй по частоте опухолью у обоих видов, при этом мастоцитомы у кошек и лейомиосаркомы или стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST) у собак - третьи по распространенности опухоли.
Как и в случае со многими другими видами рака, частота возникновения кишечных неоплазий увеличивается у пожилых собак и кошек. Средний возраст пораженных кошек при неоплазии тонкого и толстого кишечника обычно колеблется между 10 и 12 лет, а после 7 лет риск возрастает. Средний возраст собак чаще всего составляет 6-9 лет, с лейомиосаркомой старше 12 лет. Существует половая предрасположенность самцов к развитию опухолей кишечника. В одном из исследований было обнаружено, что 76% кобелей были с аденокарциномой кишечника, 82% лейомиомой ЖКТ, 76% лейомиосаркомой, 90% лимфомой ЖКТ. У кошек половой предрасположенности не выявлено. У сиамских кошек в 1,8 раза выше риск развития неоплазии кишечника. В одном исследовании аденокарциномы кишечника у сиамских кошек представлены в восемь раз чаще, чем у других пород. Одно исследование показало значительное преобладание сиамских кошек в отношении лимфомы кишечника. В остальном не существует породной предрасположенности к кишечной лимфоме у кошек. Собаки крупных пород в целом составили большинство случаев в серии исследований гладкомышечных опухолей. Колли и немецкие овчарки представлены в некоторых отчетах по опухолям кишечника, особенно аденокарциномам прямой кишки и полипам прямой кишки. В недавнем исследовании в Чехии по результатам была выявлена породная предрасположенность у мопса, леонбергера и английского сеттера к аденоме кишечника, у английского сеттера и ховаварта к аденокарциноме кишечника, у добермана и ховаварта климфоме кишечника, мастоцитомы преобладают у мальтезе. Хотя эти сообщения поступили из Японии, где мелкие породы пользуются популярностью.
Не существует известных этиологических факторов или химических агентов, которые достоверно способствовали бы развитию спонтанно возникающих кишечных неоплазий у собак и кошек, за исключением влияния ретровирусов на развитие лимфомыкошек. Недавнее ретроспективное исследование 55 кошек с карциномой кишечника показало значительную связь между присутствием Helicobacter и развитием низкодифференцированной аденокарциномы толстого кишечника. Результаты этого исследования позволяют предположить, что Helicobacter spp. может играть возможную роль в формировании карциномы кишечника. Однако было также высказано предположение, что Helicobacter species в фекалиях могут представлять собой нормальную флору, а не патогены.
Что касается конкретных типов опухолей, лимфома составляет почти 30% всех кошачьих опухолей и 6% всех опухолей собак и является наиболее распространенной опухолью кишечника. В 163 случаях лимфомы кошек наиболее часто поражался кишечник. Аденокарцинома является второй по частоте опухолью у обоих видов, при этом мастоцитомы у кошек и лейомиосаркомы или стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST) у собак - третьи по распространенности опухоли.
Как и в случае со многими другими видами рака, частота возникновения кишечных неоплазий увеличивается у пожилых собак и кошек. Средний возраст пораженных кошек при неоплазии тонкого и толстого кишечника обычно колеблется между 10 и 12 лет, а после 7 лет риск возрастает. Средний возраст собак чаще всего составляет 6-9 лет, с лейомиосаркомой старше 12 лет. Существует половая предрасположенность самцов к развитию опухолей кишечника. В одном из исследований было обнаружено, что 76% кобелей были с аденокарциномой кишечника, 82% лейомиомой ЖКТ, 76% лейомиосаркомой, 90% лимфомой ЖКТ. У кошек половой предрасположенности не выявлено. У сиамских кошек в 1,8 раза выше риск развития неоплазии кишечника. В одном исследовании аденокарциномы кишечника у сиамских кошек представлены в восемь раз чаще, чем у других пород. Одно исследование показало значительное преобладание сиамских кошек в отношении лимфомы кишечника. В остальном не существует породной предрасположенности к кишечной лимфоме у кошек. Собаки крупных пород в целом составили большинство случаев в серии исследований гладкомышечных опухолей. Колли и немецкие овчарки представлены в некоторых отчетах по опухолям кишечника, особенно аденокарциномам прямой кишки и полипам прямой кишки. В недавнем исследовании в Чехии по результатам была выявлена породная предрасположенность у мопса, леонбергера и английского сеттера к аденоме кишечника, у английского сеттера и ховаварта к аденокарциноме кишечника, у добермана и ховаварта климфоме кишечника, мастоцитомы преобладают у мальтезе. Хотя эти сообщения поступили из Японии, где мелкие породы пользуются популярностью.
Не существует известных этиологических факторов или химических агентов, которые достоверно способствовали бы развитию спонтанно возникающих кишечных неоплазий у собак и кошек, за исключением влияния ретровирусов на развитие лимфомыкошек. Недавнее ретроспективное исследование 55 кошек с карциномой кишечника показало значительную связь между присутствием Helicobacter и развитием низкодифференцированной аденокарциномы толстого кишечника. Результаты этого исследования позволяют предположить, что Helicobacter spp. может играть возможную роль в формировании карциномы кишечника. Однако было также высказано предположение, что Helicobacter species в фекалиях могут представлять собой нормальную флору, а не патогены.
Патогенез
Эпителиальные, мезенхимальные, нейроэндокринные и круглоклеточные новообразования могут встречаться в кишечном тракте. Хотя большинство опухолей тонкого кишечника у собак являются злокачественными, большинство опухолей прямой кишки представляют собой доброкачественные полипы, аденомы или карциномы in situ.
Опухоли ЖКТ метастазируют в брыжеечные лимфоузлы (особенно аденокарцинома), печень (особенно лейомиосаркома), брыжейку, сальник, селезенку, почку, кости, брюшину (карциноматоз) и легкие. Интересно, что метастазы из аденокарциномы кишечника были обнаружены у трех собак, первоначально с образованиями в яичках. У одной собаки были обнаружены множественные кожные образования, которые, согласно ИГХ, были эпителиального происхождения, а первичная аденокарцинома тонкого кишечника при некропсии была диагностирована с дополнительными висцеральными метастазами. Лимфома ЖКТ часто является системным заболеванием; у 25% собак и 80% кошек наблюдается одновременное поражение других органов.
Опухоли ЖКТ метастазируют в брыжеечные лимфоузлы (особенно аденокарцинома), печень (особенно лейомиосаркома), брыжейку, сальник, селезенку, почку, кости, брюшину (карциноматоз) и легкие. Интересно, что метастазы из аденокарциномы кишечника были обнаружены у трех собак, первоначально с образованиями в яичках. У одной собаки были обнаружены множественные кожные образования, которые, согласно ИГХ, были эпителиального происхождения, а первичная аденокарцинома тонкого кишечника при некропсии была диагностирована с дополнительными висцеральными метастазами. Лимфома ЖКТ часто является системным заболеванием; у 25% собак и 80% кошек наблюдается одновременное поражение других органов.
Лимфома
Лимфома - самый распространенный тип неоплазии тонкого кишечника у кошек и собак. Для лимфомы кишечника кошек характерны подтипы: лимфоцитарный, лимфобластный, эпителиотропный и крупноклеточный. Алиментарная лимфома у собак встречается в желудке и тонком кишечнике.
Подробнее читать тут
Подробнее читать тут
Аденоматозные полипы и аденокарцинома
Чаще всего аденокарцинома пищеварительного тракта у кошек встречается в тонком кишечнике, у собак в толстом кишечнике и прямой кишке, причем прямая кишка является более распространенным местом, чем толстая, при этом в прямой кишке чаще развиваются лейомиосаркомы или GISTs, чем аденокарцинома.
Гистологические признаки карциномы кишечника включают адено- (образует железы), муцинозная (>50% муцина), циркулярная (>50% клеток имеют внутриклеточный муцин), недифференцированная или солидная (без признаков образования желез). В целом, аденокарциномы толстой кишки могут иметь форму ножки (особенно в дистальном отделе прямой кишки), булыжника (средняя часть прямой кишки) или кольцевидную форму (средняя часть прямой кишки), внешний вид, который может быть связан с поведением и прогнозом.
Аденоматозные полипы встречаются в прямой кишке, а карциномы in situ и в толстой, и в прямой кишке собак. Большинство поражений одиночные, хотя могут встречаться множественные и диффузные поражения, которые связаны с увеличением частоты рецидивов. В исследовании из 31 собаки с колоректальной карциномой опухоли были инфильтрированы В-лимфоцитами, высокодифференцированные и вызывали гематохезию. У миниатюрных такс в Японии часто встречаются воспалительные полипы толстой кишки, что указывает на породную предрасположенность. Воспалительные полипы представлены в виде множественных мелких полипов, в то время как другие полипы толстой кишки обычно представлены в виде одиночных или множественных образований. У кошек полипы чаще встречаются в двенадцатиперстной кишке, а у собак аденома Бруннеровой железы, вызывающая кишечную непроходимость.
Гистологические признаки карциномы кишечника включают адено- (образует железы), муцинозная (>50% муцина), циркулярная (>50% клеток имеют внутриклеточный муцин), недифференцированная или солидная (без признаков образования желез). В целом, аденокарциномы толстой кишки могут иметь форму ножки (особенно в дистальном отделе прямой кишки), булыжника (средняя часть прямой кишки) или кольцевидную форму (средняя часть прямой кишки), внешний вид, который может быть связан с поведением и прогнозом.
Аденоматозные полипы встречаются в прямой кишке, а карциномы in situ и в толстой, и в прямой кишке собак. Большинство поражений одиночные, хотя могут встречаться множественные и диффузные поражения, которые связаны с увеличением частоты рецидивов. В исследовании из 31 собаки с колоректальной карциномой опухоли были инфильтрированы В-лимфоцитами, высокодифференцированные и вызывали гематохезию. У миниатюрных такс в Японии часто встречаются воспалительные полипы толстой кишки, что указывает на породную предрасположенность. Воспалительные полипы представлены в виде множественных мелких полипов, в то время как другие полипы толстой кишки обычно представлены в виде одиночных или множественных образований. У кошек полипы чаще встречаются в двенадцатиперстной кишке, а у собак аденома Бруннеровой железы, вызывающая кишечную непроходимость.
Лейомиомы, лейомиосаркомы и GISTs
Лейомиомы чаще встречаются в желудке, но также были зарегистрированы в пищеводе, тонком кишечнике и прямой кишке. GIST хорошо документированы у людей и были зарегистрированы у собак и кошек. Эти нелимфоидные опухоли мезенхимального происхождения были первоначально диагностированы как лейомиосаркомы, и некоторые, но не все, были лейомиомами. Гистологически GIST представляют собой высококлеточные мезенхимальные опухоли, которые не демонстрируют ультраструктурных характеристик, соответствующих дифференцировке гладких мышц. Считается, что GIST возникают из мультипотенциальных стволовых клеток, фенотипически сходных с интерстициальными клетками Кахаля, за счет активирующих мутаций c-Kit (протоонкогена). Хотя эти клетки могут дифференцироваться в гладкомышечные клетки, если лишены KIT (рецепторной тирозинкиназы), GIST представляют собой отдельную клиническую единицу, отличную от лейомиосаркомы. Лейомиосаркомы положительны по гладкомышечному актину и десмину и отрицательны по KIT. GISTs отличаются высокой иммунореактивностью виментина, низкой альфа-реактивности гладкомышечного актина и CD117 (KIT) и возникают преимущественно в тонком и толстом кишечнике. Было обнаружено, что мутации в экзоне 11 c-Kit часто встречаются в GIST у собак, что сходно с человеческими GIST, где мутации в экзоне 11 встречаются в 60-70 % случаев, а мутации в экзоне 9 встречаются в 5-10 % случаев. На сегодняшний день только одна собака с мутацией в экзоне 9 была зарегистрирована.
Реактивность CD117 (KIT) считается основным диагностическим критерием и используется для отличия GIST от лейомиосаркомы. При такой стратификации 28 из 42 лейомиосарком у собак были классифицированы как GIST и только 2 из 28 случаев GIST метастазировали (7%), причём эти собаки жили дольше, чем собаки с лейомиосаркомой. Эти исследователи также обнаружили, что GIST значительно чаще возникали в толстом кишечнике, в частности, в прямой кишке, а лейомиосаркомы - в желудке и тонком кишечнике, однако недавнее исследование опровергло этот вывод, показав, что GIST встречаются преимущественно в тонкой кишке.
Учитывая эти данные, частота встречаемости истинной лейомиосаркомы, вероятно, низка, поскольку многие ранее зарегистрированные случаи могут быть GIST. Включение GIST в качестве лейомиосаркомы также привело к искажению клинического поведения в этих исследованиях. В дополнение к влиянию на заболеваемость, противоречивые сообщения о биологическом поведении являются проблематичными. Хотя в исследовании, о котором говорилось ранее, частота метастазирования у собак с GIST составила 7%, прогноз у собак с лейомиосаркомой хуже; в недавнем исследовании сообщалось о более высоком уровне метастазирования (27%) у собак с GIST и отсутствием метастазов у собак с лейомиосаркомой.
Реактивность CD117 (KIT) считается основным диагностическим критерием и используется для отличия GIST от лейомиосаркомы. При такой стратификации 28 из 42 лейомиосарком у собак были классифицированы как GIST и только 2 из 28 случаев GIST метастазировали (7%), причём эти собаки жили дольше, чем собаки с лейомиосаркомой. Эти исследователи также обнаружили, что GIST значительно чаще возникали в толстом кишечнике, в частности, в прямой кишке, а лейомиосаркомы - в желудке и тонком кишечнике, однако недавнее исследование опровергло этот вывод, показав, что GIST встречаются преимущественно в тонкой кишке.
Учитывая эти данные, частота встречаемости истинной лейомиосаркомы, вероятно, низка, поскольку многие ранее зарегистрированные случаи могут быть GIST. Включение GIST в качестве лейомиосаркомы также привело к искажению клинического поведения в этих исследованиях. В дополнение к влиянию на заболеваемость, противоречивые сообщения о биологическом поведении являются проблематичными. Хотя в исследовании, о котором говорилось ранее, частота метастазирования у собак с GIST составила 7%, прогноз у собак с лейомиосаркомой хуже; в недавнем исследовании сообщалось о более высоком уровне метастазирования (27%) у собак с GIST и отсутствием метастазов у собак с лейомиосаркомой.
Опухоли тучных клеток
Опухоли тучных клеток являются третьей по распространенности опухолью после лимфомы и аденокарциномы у кошек, но их частота и их распространенность и поведение мало изучены.
Подробнее про висцеральную и кишечную мастоцитомы собак можно почитать тут.
А тут про мастоцитому кишечника у кошек.
Подробнее про висцеральную и кишечную мастоцитомы собак можно почитать тут.
А тут про мастоцитому кишечника у кошек.
Другие типы опухолей
Термин «карциноид» относится к опухолям, возникающим из диффузной эндокринной системы, а не из кишечного эпителия, несмотря на гистологическое сходство с карциномами. Карциноидные клетки возникают из энтерохромаффинных клеток слизистой оболочки кишечника и содержат секреторные гранулы, в которых могут содержаться такие вещества, как 5-гидрокситриптамин (серотонин), секретин, соматостатин, гастрин и др. Иммуногистохимия для цитокератина и секреторных веществ, таких как серотонин, может быть положительной, а концентрация серотонина в сыворотке крови была зафиксирована в 10 раз выше нормы у одной собаки с карциноидом. Карциноиды описаны у многих видов животных и могут встречаться как в толстом, так и в тонком кишечнике и часто метастазируют в печень. Карциноиды могут иметь агрессивное клиническое течение.
Экстрамедуллярные плазмацитомы (EMPs) - солидные опухоли без признаков системной множественной миеломы. Еще один редкий тип опухоли - внескелетная остеосаркома, которая была обнаружена в двенадцатиперстной кишке кошки. У этой кошки не было признаков метастазирования при постановке диагноза и она хорошо себя чувствовала в течение 4 месяцев после операции. Потом клинические признаки не возобновились, и кошка умерла.
Три из 55 экстраскелетных и 145 общих случаев кошачьей остеосаркомы были кишечного происхождения. Сообщалось о серии из четырех кошек с гемангиосаркомой кишечника, возникшей в четырех различных отделах кишечника; ни одна кошка не прожила более 1 недели. У одной собаки была диагностирована ганглионейрома прямой кишки. После хирургической резекции выживаемость была длительное время. Также сообщалось о ганглионейроматозе тонкого кишечника у собаки с аналогичным хорошим исходом после резекции кишечника.
Экстрамедуллярные плазмацитомы (EMPs) - солидные опухоли без признаков системной множественной миеломы. Еще один редкий тип опухоли - внескелетная остеосаркома, которая была обнаружена в двенадцатиперстной кишке кошки. У этой кошки не было признаков метастазирования при постановке диагноза и она хорошо себя чувствовала в течение 4 месяцев после операции. Потом клинические признаки не возобновились, и кошка умерла.
Три из 55 экстраскелетных и 145 общих случаев кошачьей остеосаркомы были кишечного происхождения. Сообщалось о серии из четырех кошек с гемангиосаркомой кишечника, возникшей в четырех различных отделах кишечника; ни одна кошка не прожила более 1 недели. У одной собаки была диагностирована ганглионейрома прямой кишки. После хирургической резекции выживаемость была длительное время. Также сообщалось о ганглионейроматозе тонкого кишечника у собаки с аналогичным хорошим исходом после резекции кишечника.
Молекулярные аспекты
С ростом арсенала средств молекулярной диагностики, понимание патогенеза, прогрессировании опухолей и прогноза постоянно появляются новые данные. Клеточная адгезия и инвазия (например, тенасцин-С, версика, гиалуронан, β-катенин и E-кадгерин), ремоделирование стромы и изменения в опухолевых генах-супрессорах (например, p53) могут играть роль в развитии и прогрессировании неоплазии кишечника. Важность взаимоотношений между опухолевой клеткой и ее стромой нельзя недооценивать. Хотя молекулярные маркеры/мишени, вероятно, играют важную роль в опухолях кишечника, их полезность для диагностики, прогнозировании и терапии у животных-компаньонов, за исключением GIST и экспрессии CD117, ограничена.
Ферменты COX отвечают за синтез простагландинов. ЦОГ-2 сверхэкспрессируется во многих опухолях головы/шеи и мочеполовой системы, что создает возможную терапевтическую мишень. ЦОГ-2 был выявлен как в доброкачественных, так и в злокачественных эпителиальных опухолях тонкого кишечника и толстой кишки у собак, хотя количество положительных клеток варьирует и в некоторых исследованиях было очень низким. Кроме того, ни в одном исследовании не было обнаружено окрашивания ЦОГ-2 в 13 опухолях кишечника у кошек. Таким образом, ингибиторы ЦОГ имеют сомнительную ценность для лечения опухолей кишечника.
Ферменты COX отвечают за синтез простагландинов. ЦОГ-2 сверхэкспрессируется во многих опухолях головы/шеи и мочеполовой системы, что создает возможную терапевтическую мишень. ЦОГ-2 был выявлен как в доброкачественных, так и в злокачественных эпителиальных опухолях тонкого кишечника и толстой кишки у собак, хотя количество положительных клеток варьирует и в некоторых исследованиях было очень низким. Кроме того, ни в одном исследовании не было обнаружено окрашивания ЦОГ-2 в 13 опухолях кишечника у кошек. Таким образом, ингибиторы ЦОГ имеют сомнительную ценность для лечения опухолей кишечника.
История болезни и клинические признаки
Продолжительность до появления клинических признаков обычно в среднем составляет от 6 до 8 недель, но может варьировать от менее, чем 1 дня до нескольких месяцев. Клинические признаки включают (в порядке убывания частоты): потерю веса, диарею, рвоту и анорексию, реже - мелену, анемию и гипогликемию (при гладкомышечных опухолях). Клинические признаки часто связаны с расположением опухоли в желудочно-кишечном тракте: проксимальные поражения чаще всего приводят к рвоте, поражение тонкого кишечника приводит к потере веса, а поражение толстого кишечника - гематохезии и тенезмам.
Хотя карциноиды могут выделять эндокринные вещества, клинические признаки не всегда отражают гиперсекрецию. У собак и кошек могут наблюдаться клинические признаки, связанные с кишечной непроходимостью, такие как анорексия, потеря веса и рвота. У собак с кишечными ГИСТ от 25 до 32% возникает перфорация, что приводит к локальному перитониту и клиническим признакам острого живота.
Гладкомышечные опухоли располагаются в мышечном слое кишечника, а не в просвете и признаки кровотечения из ЖКТ часто отсутствуют, но отмечаются анемия и мелена. Клинические признаки хронического заболевания тонкого кишечника не следует игнорировать у кошек, поскольку от 96% до 99% имели отклонения при биопсии, соответствующие воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) или неоплазиям (лимфома, мастоцитома, аденокарцинома).
Хотя карциноиды могут выделять эндокринные вещества, клинические признаки не всегда отражают гиперсекрецию. У собак и кошек могут наблюдаться клинические признаки, связанные с кишечной непроходимостью, такие как анорексия, потеря веса и рвота. У собак с кишечными ГИСТ от 25 до 32% возникает перфорация, что приводит к локальному перитониту и клиническим признакам острого живота.
Гладкомышечные опухоли располагаются в мышечном слое кишечника, а не в просвете и признаки кровотечения из ЖКТ часто отсутствуют, но отмечаются анемия и мелена. Клинические признаки хронического заболевания тонкого кишечника не следует игнорировать у кошек, поскольку от 96% до 99% имели отклонения при биопсии, соответствующие воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) или неоплазиям (лимфома, мастоцитома, аденокарцинома).
Паранеопластические синдромы
При исследовании выявлено, что у одной собаки, эвтаназированной по поводу карциноматоза брюшной полости, вызванного карциномой кишечника, была обнаружена алопеция и Cheyletiella. При первоначальном обследовании при УЗИ брюшной полости неоплазия не была выявлена, но, предположительно, иммуносупрессия, вызванная неоплазией, привела к хейлетиеллёзу. Несмотря на то, что зуд прошел после лечения ивермектином, алопеция сохранялась, что указывает на паранеопластическое происхождение.
Также сообщалось о паранеопластическом синдроме у кошки, вторичном по отношению к метастазирующей карциноме толстой кишки. Нейтрофильный лейкоцитоз (с моноцитозом и эозинофилией) был зарегистрирован у собак с опухолями прямой кишки. Устранение или улучшение гематологических отклонений произошло после лечения аденоматозных полипов прямой кишки. Гиперэозинофилия и эозинофильные опухолевые инфильтраты были зарегистрированы у кошки и нескольких собак с кишечной Т-клеточной лимфомой; предполагаемая причина - секреция IL-5 опухолевыми лимфоцитами. ЭМП может привести к гипервязкости синдрому, обусловленному перепроизводством иммуноглобулинов. Эритроцитоз, вызванный периодической флеботомией, был связан с лейомиосаркомой слепой кишки у 14-летней собаки. Из опухолевых клеток были выделены РНК и белок эритропоэтина, что позволяет предположить, что причиной эритроцитоза является эктопическая выработка эритропоэтина. Гипогликемия также отмечается при опухолях гладкой мускулатуры кишечника. Нефрогенный диабет также был зарегистрирован у одной собаки с лейомиосаркомой кишечника.
Также сообщалось о паранеопластическом синдроме у кошки, вторичном по отношению к метастазирующей карциноме толстой кишки. Нейтрофильный лейкоцитоз (с моноцитозом и эозинофилией) был зарегистрирован у собак с опухолями прямой кишки. Устранение или улучшение гематологических отклонений произошло после лечения аденоматозных полипов прямой кишки. Гиперэозинофилия и эозинофильные опухолевые инфильтраты были зарегистрированы у кошки и нескольких собак с кишечной Т-клеточной лимфомой; предполагаемая причина - секреция IL-5 опухолевыми лимфоцитами. ЭМП может привести к гипервязкости синдрому, обусловленному перепроизводством иммуноглобулинов. Эритроцитоз, вызванный периодической флеботомией, был связан с лейомиосаркомой слепой кишки у 14-летней собаки. Из опухолевых клеток были выделены РНК и белок эритропоэтина, что позволяет предположить, что причиной эритроцитоза является эктопическая выработка эритропоэтина. Гипогликемия также отмечается при опухолях гладкой мускулатуры кишечника. Нефрогенный диабет также был зарегистрирован у одной собаки с лейомиосаркомой кишечника.
Диагностика и обследование.
Физикальный осмотр
При первичном осмотре можно пропальпировать образование в брюшной полости у 20% - 40% собак с лимфомой и у 20% - 50% собак с нелимфоматозными солидными опухолями кишечника. Боль и лихорадка отмечались у 20% собак с лимфомой в одном из отчетов. Ректальное исследование может выявить образования или кольцевые стриктуры, вызванные опухолями прямой кишки или полипами, у 63% собак. Образования в брюшной полости также часто пальпируются у кошек как с лимфомой, так и с аденокарциномой. Обезвоживание также является распространенным явлением и встречается у 30%-60% кошек с нелимфоматозными опухолями.
Общий анализ крови
Анемия часто встречается у собак и кошек с опухолями кишечника и часто не характерна, но может встречаться в сочетании с меленой и повышенным уровнем азота мочевины в крови. Анемия поражает около 40% собак в большинстве исследований и 15% - 70% кошек. Изменения в лейкограмме также встречаются, включая лейкоцитоз у 25%-70% собак и 40% кошек. кошек. Может наблюдаться сдвиг влево, а также моноцитоз у некоторых пациентов.
Биохимический анализ крови
Биохимические отклонения у собак и кошек с опухолями кишечника сходны. В результате мальабсорбции гипопротеинемия может наблюдаться у четверти - трети пациентов. Другие распространенные отклонения от нормы включают повышение уровня печеночных ферментов, в частности щелочной фосфатазы у 15% - 33% собак и до 85% кошек с нелимфоматозной неоплазией. В одной серии высокий уровень холестерина наблюдался у 41% кошек с нелимфоматозными опухолями. Повышение уровня мочевины отмечалось у 13% собак и 30% кошек с аденокарциномой кишечника. Это может быть результатом сопутствующей почечной недостаточности, кишечного кровотечения из-за опухоли или обезвоживание. Хотя у некоторых кошек может наблюдаться гипергликемия, гладкомышечные опухоли могут вызывать гипогликемию у 55% пациентов в результате секреции инсулиноподобного фактора роста. У собак также может наблюдаться повышение амилазы и электролитные нарушения, а у пациентов с лимфомой может быть гиперкальциемия. Альфа-1-кислый гликопротеин - белок, реагирующий на острую фазу, может быть повышен у кошек с раком, но он не обладает специфичностью и прогностической значимостью.
Цитология и гистология
Как и в других анатомических областях, цитология кишечного тракта может помочь дифференцировать основные типы опухолей. Кроме того, скопления лимфоцитов можно исследовать с помощью ПЦР для определения антигенного рецептора (PARR) для определения клональности.
У кошек биопсия слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта обычно проводится минимально инвазивным способом с помощью эндоскопии. Несмотря на преимущество полнослойной биопсии (поскольку можно определить инфильтрацию подслизистой и мышечной оболочек), простота эндоскопической биопсии позволяет провести тщательную оценку полученных образцов. Из-за эозинофилии при кишечной лимфоме и метастазах при Т-клеточной лимфоме у кошек, могут быть сложности в дифференцировании между этими двумя типами опухолей.
У кошек биопсия слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта обычно проводится минимально инвазивным способом с помощью эндоскопии. Несмотря на преимущество полнослойной биопсии (поскольку можно определить инфильтрацию подслизистой и мышечной оболочек), простота эндоскопической биопсии позволяет провести тщательную оценку полученных образцов. Из-за эозинофилии при кишечной лимфоме и метастазах при Т-клеточной лимфоме у кошек, могут быть сложности в дифференцировании между этими двумя типами опухолей.
Визуальная диагностика
Рентгенография и ультразвуковое исследование брюшной полости
У собак и кошек с кишечной лимфомой может наблюдаться одновременное увеличение печени, селезенки и/или мезентериальных лимфатических узлов. Обычная рентгенография брюшной полости может выявить образование в брюшной полости примерно у 40% собак и кошек, хотя по некоторым данным выше вероятность выявления при солидных опухолях и ниже при лимфоме. Обструктивная картина может также наблюдаться на простых рентгенограммах у 10%-75% кошек и собак. Другие аномалии могут включать плохую серозную оболочку и утолщение стенки желудка.
Контрастная рентгенография хотя и используется все реже после усовершенствования ультразвуковой диагностики, часто используется для оценки пациентов с признаками первичного заболевания ЖКТ.
УЗИ может облегчить неинвазивную локализацию опухоли и выявить другие очаги метастазирования или инвазии. С помощью УЗИ также можно проводить ТИБ или ТИАБ. Для выявления образования УЗИ является более чувствительным диагностическим тестом, чем рентгенография. УЗИ также требует меньше времени, чем контрастная рентгенография, а более широкое использование, доступность и мастерство оператора УЗИ уменьшают необходимость в контрастной рентгенографии.
Результаты УЗИ у собак и кошек с неоплазией кишечника наиболее часто включают утолщение стенки кишечника и потерю нормальной слоистости. Кишечная лимфома у собак чаще всего приводит к поражению длинных сегментов вовлеченного кишечника и либо к одиночному образованию, либо к диффузному утолщению петель кишечника с утолщением мышечного слоя у кошек.
Однако, нормальный внешний вид кишечника не исключает наличия лимфомы, так как в одном из исследований было показано, что 26% собак с диагнозом лимфома ЖКТ не имели сонографических отклонений. Аденокарцинома у кошек была описана, как имеющая смешанную эхогенность и асимметричную форму у трех из пяти кошек. В другом исследовании две трети собак с аденокарциномой кишечника опухоли были гипоэхогенными и у большинства из них была снижена подвижность. Длина этих образований составляла в среднем 4 см с толщиной стенки 1,2 см. Метастазы имели эксцентричный внешний вид с изменением, но не потерей слоистости стенки, обычно с вовлечением мышечного слоя.
Гладкомышечные опухоли характеризуются большими размерами (средний диаметр 4,8 см) и анэхогенны/гипоэхогенны; при этом может быть установлено происхождение из мышечного слоя. Лейомиомы могут иметь гладкий контур. В сообщении о метастазах карциномы молочной железы в тонкую кишку описываются множественные, гипоэхогенные, четко очерченные по краям узелки в мышечном слое тощей кишки, не нарушающие слоистость кишечника.
Степень утолщения, распределение поражения (поражений) и симметричность используются для дифференциации неопластических и неопухолевых заболеваний. В одном исследовании у 99% собак с неоплазией наблюдалась потеря слоистости стенок. Кроме того, у собак со стенкой кишечника толщиной более 1 см вероятность наличия опухоли почти в четыре раза выше, а у пациентов с очаговыми поражениями - почти в 20 раз. Тем не менее, возможные дифференциальные диагнозы включают грибковые образования (пифиоз и гистоплазмоз), поскольку они могут имитировать неоплазию. В целом, при неоплазии наблюдается более выраженное утолщение стенки с потерей слоистости и большее увеличение лимфоузлов, а также более частые очаговые поражения по сравнению с неопухолевыми заболеваниями кишечника. Аналогичные изменения (утолщение мышечной оболочки и соотношение мышечной и слизистой оболочек >1) могут наблюдаться у кошек с кишечной лимфомой, но не позволяют достоверно отличить неоплазию от ВЗК. В серии из 14 кошек с карциноматозом, три из которых были результатом опухолей тонкого кишечника (две карциномы и одна лимфома), отличительной ультрасонографической находкой было наличие образований в листке брюшины, который соединяющей висцеральную и париетальную части (100% кошек); у всех кошек также была свободная перитонеальная жидкость.
Контрастная рентгенография хотя и используется все реже после усовершенствования ультразвуковой диагностики, часто используется для оценки пациентов с признаками первичного заболевания ЖКТ.
УЗИ может облегчить неинвазивную локализацию опухоли и выявить другие очаги метастазирования или инвазии. С помощью УЗИ также можно проводить ТИБ или ТИАБ. Для выявления образования УЗИ является более чувствительным диагностическим тестом, чем рентгенография. УЗИ также требует меньше времени, чем контрастная рентгенография, а более широкое использование, доступность и мастерство оператора УЗИ уменьшают необходимость в контрастной рентгенографии.
Результаты УЗИ у собак и кошек с неоплазией кишечника наиболее часто включают утолщение стенки кишечника и потерю нормальной слоистости. Кишечная лимфома у собак чаще всего приводит к поражению длинных сегментов вовлеченного кишечника и либо к одиночному образованию, либо к диффузному утолщению петель кишечника с утолщением мышечного слоя у кошек.
Однако, нормальный внешний вид кишечника не исключает наличия лимфомы, так как в одном из исследований было показано, что 26% собак с диагнозом лимфома ЖКТ не имели сонографических отклонений. Аденокарцинома у кошек была описана, как имеющая смешанную эхогенность и асимметричную форму у трех из пяти кошек. В другом исследовании две трети собак с аденокарциномой кишечника опухоли были гипоэхогенными и у большинства из них была снижена подвижность. Длина этих образований составляла в среднем 4 см с толщиной стенки 1,2 см. Метастазы имели эксцентричный внешний вид с изменением, но не потерей слоистости стенки, обычно с вовлечением мышечного слоя.
Гладкомышечные опухоли характеризуются большими размерами (средний диаметр 4,8 см) и анэхогенны/гипоэхогенны; при этом может быть установлено происхождение из мышечного слоя. Лейомиомы могут иметь гладкий контур. В сообщении о метастазах карциномы молочной железы в тонкую кишку описываются множественные, гипоэхогенные, четко очерченные по краям узелки в мышечном слое тощей кишки, не нарушающие слоистость кишечника.
Степень утолщения, распределение поражения (поражений) и симметричность используются для дифференциации неопластических и неопухолевых заболеваний. В одном исследовании у 99% собак с неоплазией наблюдалась потеря слоистости стенок. Кроме того, у собак со стенкой кишечника толщиной более 1 см вероятность наличия опухоли почти в четыре раза выше, а у пациентов с очаговыми поражениями - почти в 20 раз. Тем не менее, возможные дифференциальные диагнозы включают грибковые образования (пифиоз и гистоплазмоз), поскольку они могут имитировать неоплазию. В целом, при неоплазии наблюдается более выраженное утолщение стенки с потерей слоистости и большее увеличение лимфоузлов, а также более частые очаговые поражения по сравнению с неопухолевыми заболеваниями кишечника. Аналогичные изменения (утолщение мышечной оболочки и соотношение мышечной и слизистой оболочек >1) могут наблюдаться у кошек с кишечной лимфомой, но не позволяют достоверно отличить неоплазию от ВЗК. В серии из 14 кошек с карциноматозом, три из которых были результатом опухолей тонкого кишечника (две карциномы и одна лимфома), отличительной ультрасонографической находкой было наличие образований в листке брюшины, который соединяющей висцеральную и париетальную части (100% кошек); у всех кошек также была свободная перитонеальная жидкость.
Рентгенограммы грудной клетки
Рентгенограммы грудной клетки имеют решающее значение для полного обследования онкобольного. Для собак с нелимфоматозными опухолями кишечника результаты рентгенографии говорят о том, что лишь у немногих пациентов обнаруживаются метастазами в легких. Это может быть связано с предвзятостью в отчетах, поскольку во многих отчетах подробно описываются результаты лечения, а пациенты с метастатическим заболеванием могут не получать лечения. На самом деле, многие серии случаев сообщают об отсутствии признаков метастазирования при первичном обследовании солидных опухолей кишечника у собак. Две из 14 кошек В одном исследовании из 14 кошек у двух лёгочные метастазы; в другом исследовании ни у одной кошки не было метастазов при первичном обследовании. У кошек и собак с лимфомой могут наблюдаться увеличенные стернальные и периферические лимфоузлы, плевральный выпот или диффузные интерстициальные изменения.
Эндоскопия, колоноскопия и лапароскопия
Все чаще используются минимально инвазивные методы забора тканей для диагностики. Эндоскопические находки у собак с лимфомой кишечника включают неровный или эритематозный вид слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, плохая растяжимость и эластичность стенки двенадцатиперстной кишки. Колоноскопия может быть рассмотрена для оценки множественных колоректальных образований, а также для получения образцов для биопсии; однако, одиночные образования в прямой кишке, по-видимому, встречаются у собак встречаются часто, и эти образования не выходили за пределы колоректальной границы. Поэтому проктоскопия или трансанальная оценка через один лапароскопический порт может дать информацию о количестве и характеристику образований без необходимости отсрочки операции. Следует отметить, что у 5 из 16 собак (31%) результаты биопсии при колоноскопии отличались от результатов окончательной гистопатологии с тенденцией к недооценки злокачественности. Вариабельность результатов у разных исследователей, вероятно, будет более выраженной при использовании небольших образцов ткани и это является ограничением менее инвазивных подходов.
Диагностическая лапаротомия
Когда неинвазивная или малоинвазивная диагностика не подтверждает диагноз, может быть показана диагностическая лапаротомия собакам и кошкам с сохраняющимися признаками заболевания ЖКТ. Преимущества: прямая визуализация всех органов брюшной полости и возможность получения полноразмерных биоптатов всех сегментов кишечника и других внутренних органов. Пациенты с резектабельными солидными опухолями могут быть диагностированы и вылечены за одну процедуру с резекцией кишечника и наложением анастомоза.
В серии собак с лимфомой ЖКТ эндоскопические биопсии иногда было трудно интерпретировать из-за лимфоплазмоцитарного инфильтрата, но хирургические биоптаты, полученные при лапаротомии, подтвердили диагноз во всех случаях. В исследовании из 367 собак и кошек, подвергшихся биопсии ЖКТ, риск расхождения стенок ЖКТ был очень низким (1% собак, <3% кошек). При этом возможными факторами риска у кошек были неоплазия и гипоальбуминения.
Следует отметить, что карциноматоз не всегда должен рассматриваться как показание к эвтаназии. После удаления первичной аденокарциномы кишечника две кошки со злокачественным выпотом прожили 4,5 и 28 месяцев.
В серии собак с лимфомой ЖКТ эндоскопические биопсии иногда было трудно интерпретировать из-за лимфоплазмоцитарного инфильтрата, но хирургические биоптаты, полученные при лапаротомии, подтвердили диагноз во всех случаях. В исследовании из 367 собак и кошек, подвергшихся биопсии ЖКТ, риск расхождения стенок ЖКТ был очень низким (1% собак, <3% кошек). При этом возможными факторами риска у кошек были неоплазия и гипоальбуминения.
Следует отметить, что карциноматоз не всегда должен рассматриваться как показание к эвтаназии. После удаления первичной аденокарциномы кишечника две кошки со злокачественным выпотом прожили 4,5 и 28 месяцев.
Лечение и прогноз
Хирургия
За исключением лимфомы хирургическая резекция является основным методом лечения опухолей кишечника. Лимфома лечится в первую очередь химиотерапией за исключением случаев, когда имеется перфорация кишечника или есть необходимость проведения биопсии, что требует хирургического вмешательства; при условии, что инвазия и/или спайки не осложняют хирургический подход. При этом возможно полное иссечение опухоли кишечника.
У собак и кошек без признаков местного или отдаленного метастазирования возможно длительное выживание, хотя некоторые опухоли впоследствии могут метастазировать. В целом, 1-летняя выживаемость составляет около 40 % для собак с солидными опухолями тонкого кишечника. У кошек с аденокарциномой примерно 50% метастазируют в регионарные лимфоузлы, 30% - в брюшинную полость (карциноматоз) и 20% или менее - в легкие. У собак аналогичные показатели метастазирования в лимфоузлы, как при аденокарциноме, так и при лейомиосаркоме, хотя печень обычно является вторым по частоте местом метастазирования. Периоперационная смертность может составлять от 30 до 50 % в результате сепсиса, перитонита или решения владельца об эвтаназии при наличии нерезектабельных опухолей.
Резекция кишки и наложение анастомоза - наиболее распространенный хирургический метод при опухолях тонкой кишки. Было показано, что методы сшивания скобами эквивалентны ручному наложению швов как в толстой, так и в тонкой кишке. Аденокарцинома тонкого кишечника у собак имеет неблагоприятный прогноз: средняя продолжительность выживания составляет всего 12 дней без лечения и 114 дней после хирургической резекции, хотя другие исследователи сообщают о медиане выживаемости в 7 и 10 месяцев. У собак с лейомиосаркомой, выживших в периоперационном периоде, медиана выживаемости от 1,1 до почти 2 лет. В одной серии исследований было установлено, что продолжительность жизни 28 собак с GIST составила около 38 месяцев по сравнению с 8 месяцами для 10 собак с лейомиосаркомой, хотя это различие не было статистически значимым. В другом исследовании не было обнаружено разницы в выживаемости между собаками с GIST и лейомиосаркомой, при этом показатели 1-летней выживаемости примерно 80% для обоих типов опухолей. Польза хирургического вмешательства для собак с мастоцитомой кишечника сомнительна. В двух сериях случаев большинство собак умерло в течение первого месяца. Только 2 из 49 собак (суммарно по двум сериям, почти все из которых были с мастоцитомой кишечника) прожили более 180 дней.
У кошек с аденокарциномой тонкого кишечника существует значительный риск в периоперационный период, но с помощью операции может быть осуществлен длительный контроль. В двух сериях все кошки, которым не была выполнена резекция опухоли были подвергнуты эвтаназии или умерли в течение 2 недель после операции. После хирургической резекции половина кошек в одном исследовании и все кошки в другом исследовании умерли в течение 2 недель после операции, а 4 из 11 кошек, выживших после операции в течение 2 недель, умерли в течение 2 месяцев от осложнений или других неопухолевых причин. Для одиннадцати из 12 кошек, переживших 2 недели после операции, средняя продолжительность жизни составила 15 месяцев, хотя в другом отчете средняя продолжительность жизни составила 2,5 месяца.
Существуют различные подходы к удалению опухолей толстой кишки в зависимости от размера, расположения и глубины проникновения опухоли. Как правило, удаление образований слизистой оболочки прямой кишки, предположительно являющихся доброкачественными полипами, проводится путем выворачивания слизистой оболочки и подслизистой резекции. Трансректальное эндоскопическое удаление доброкачественных опухолей прямой кишки может быть рассмотрено, если из-за расположения опухоли требуется более обширная операция. При использовании этой методики у пяти из шести собак наблюдалось значительное улучшение качество жизни, а три собаки были вылечены; однако одна собака умерла из-за перфорации прямой кишки, что является известным осложнением этой процедуры. Другим недостатком этой методики является неполное удаление образования: оно обычно удаляется по частям. В отчете эта методика была модифицирована: введение инъекции физраствора для отделения слизистой оболочки от подслизистого слоя, чтобы улучшить видимость и возможность полного удаления образования.
При злокачественных опухолях прямой кишки, как правило, показано удаление прямой кишки. При аденокарциномах прямой кишки обычно выполняется ректальное удаление. Оно может быть выполнено через промежность или комбинированным промежностно-абдоминальным подход. Осложнения встречаются относительно часто, включая недержание кала (57%, из них 40% - постоянное недержание кала), диарея (43%), тенезмы (31%), образование стриктуры (21%), ректальное кровотечение (11%), дегисценция (8%) и инфекция (5%). Сообщалось, что использование колостомы помогает в лечении собак с нерезектабельными опухолями прямой кишки. В одном из отчетов наиболее распространенным осложнением была экскориация кожи, но колостомические мешки до 7 месяцев.
При полипах прямой кишки и карциномах in situ, в зависимости от хирургической техники, использованной для резекции, местный рецидив отмечается у 41% собак, а у 18% собак наблюдалась злокачественная трансформация, связанная с рецидивом опухоли. Хирургическое удаление полипов двенадцатиперстной кишки у кошек, как правило, дает положительный результат. У собак с аденокарциномой толстой кишки местное иссечение приводит к продолжительность жизни от 2 до более, чем 4 лет по сравнению с 15 месяцами при применении препаратов, «смягчающих стул», с колоректальными метастазами и полипами после хирургического иссечения, как правило, живут 15 месяцев и 2 года и более, соответственно.
У кошек с неоплазией толстого кишечника продолжительность жизни и после хирургического вмешательства составляет примерно 3,5 месяца для лимфомы, 4,5 месяца для аденокарциномы и 6,5 месяцев для мастоцитомы. Тотальная колэктомия рекомендована для кошек с аденокарциномой толстой кишки. Адъювантная химиотерапия улучшила период выживания у кошек с аденокарциномой, но не с лимфомой.
У собак и кошек без признаков местного или отдаленного метастазирования возможно длительное выживание, хотя некоторые опухоли впоследствии могут метастазировать. В целом, 1-летняя выживаемость составляет около 40 % для собак с солидными опухолями тонкого кишечника. У кошек с аденокарциномой примерно 50% метастазируют в регионарные лимфоузлы, 30% - в брюшинную полость (карциноматоз) и 20% или менее - в легкие. У собак аналогичные показатели метастазирования в лимфоузлы, как при аденокарциноме, так и при лейомиосаркоме, хотя печень обычно является вторым по частоте местом метастазирования. Периоперационная смертность может составлять от 30 до 50 % в результате сепсиса, перитонита или решения владельца об эвтаназии при наличии нерезектабельных опухолей.
Тонкая кишка
Резекция кишки и наложение анастомоза - наиболее распространенный хирургический метод при опухолях тонкой кишки. Было показано, что методы сшивания скобами эквивалентны ручному наложению швов как в толстой, так и в тонкой кишке. Аденокарцинома тонкого кишечника у собак имеет неблагоприятный прогноз: средняя продолжительность выживания составляет всего 12 дней без лечения и 114 дней после хирургической резекции, хотя другие исследователи сообщают о медиане выживаемости в 7 и 10 месяцев. У собак с лейомиосаркомой, выживших в периоперационном периоде, медиана выживаемости от 1,1 до почти 2 лет. В одной серии исследований было установлено, что продолжительность жизни 28 собак с GIST составила около 38 месяцев по сравнению с 8 месяцами для 10 собак с лейомиосаркомой, хотя это различие не было статистически значимым. В другом исследовании не было обнаружено разницы в выживаемости между собаками с GIST и лейомиосаркомой, при этом показатели 1-летней выживаемости примерно 80% для обоих типов опухолей. Польза хирургического вмешательства для собак с мастоцитомой кишечника сомнительна. В двух сериях случаев большинство собак умерло в течение первого месяца. Только 2 из 49 собак (суммарно по двум сериям, почти все из которых были с мастоцитомой кишечника) прожили более 180 дней.
У кошек с аденокарциномой тонкого кишечника существует значительный риск в периоперационный период, но с помощью операции может быть осуществлен длительный контроль. В двух сериях все кошки, которым не была выполнена резекция опухоли были подвергнуты эвтаназии или умерли в течение 2 недель после операции. После хирургической резекции половина кошек в одном исследовании и все кошки в другом исследовании умерли в течение 2 недель после операции, а 4 из 11 кошек, выживших после операции в течение 2 недель, умерли в течение 2 месяцев от осложнений или других неопухолевых причин. Для одиннадцати из 12 кошек, переживших 2 недели после операции, средняя продолжительность жизни составила 15 месяцев, хотя в другом отчете средняя продолжительность жизни составила 2,5 месяца.
Толстая кишка
Существуют различные подходы к удалению опухолей толстой кишки в зависимости от размера, расположения и глубины проникновения опухоли. Как правило, удаление образований слизистой оболочки прямой кишки, предположительно являющихся доброкачественными полипами, проводится путем выворачивания слизистой оболочки и подслизистой резекции. Трансректальное эндоскопическое удаление доброкачественных опухолей прямой кишки может быть рассмотрено, если из-за расположения опухоли требуется более обширная операция. При использовании этой методики у пяти из шести собак наблюдалось значительное улучшение качество жизни, а три собаки были вылечены; однако одна собака умерла из-за перфорации прямой кишки, что является известным осложнением этой процедуры. Другим недостатком этой методики является неполное удаление образования: оно обычно удаляется по частям. В отчете эта методика была модифицирована: введение инъекции физраствора для отделения слизистой оболочки от подслизистого слоя, чтобы улучшить видимость и возможность полного удаления образования.
При злокачественных опухолях прямой кишки, как правило, показано удаление прямой кишки. При аденокарциномах прямой кишки обычно выполняется ректальное удаление. Оно может быть выполнено через промежность или комбинированным промежностно-абдоминальным подход. Осложнения встречаются относительно часто, включая недержание кала (57%, из них 40% - постоянное недержание кала), диарея (43%), тенезмы (31%), образование стриктуры (21%), ректальное кровотечение (11%), дегисценция (8%) и инфекция (5%). Сообщалось, что использование колостомы помогает в лечении собак с нерезектабельными опухолями прямой кишки. В одном из отчетов наиболее распространенным осложнением была экскориация кожи, но колостомические мешки до 7 месяцев.
При полипах прямой кишки и карциномах in situ, в зависимости от хирургической техники, использованной для резекции, местный рецидив отмечается у 41% собак, а у 18% собак наблюдалась злокачественная трансформация, связанная с рецидивом опухоли. Хирургическое удаление полипов двенадцатиперстной кишки у кошек, как правило, дает положительный результат. У собак с аденокарциномой толстой кишки местное иссечение приводит к продолжительность жизни от 2 до более, чем 4 лет по сравнению с 15 месяцами при применении препаратов, «смягчающих стул», с колоректальными метастазами и полипами после хирургического иссечения, как правило, живут 15 месяцев и 2 года и более, соответственно.
У кошек с неоплазией толстого кишечника продолжительность жизни и после хирургического вмешательства составляет примерно 3,5 месяца для лимфомы, 4,5 месяца для аденокарциномы и 6,5 месяцев для мастоцитомы. Тотальная колэктомия рекомендована для кошек с аденокарциномой толстой кишки. Адъювантная химиотерапия улучшила период выживания у кошек с аденокарциномой, но не с лимфомой.
Химиотерапия
Не существует рандомизированных исследований, изучающих эффективность адъювантной химиотерапии после резекции эпителиальных опухолей кишечника у собак и кошек. Польза адъювантной химиотерапии у людей сомнительна, хотя современные схемы на основе фторурацила часто считаются стандартом лечения. В ветеринарной медицине обычно в протокол лечения включают доксорубцин. В одном ретроспективном исследовании у кошек с аденокарциномой толстой кишки, подвергнутых субтотальной колэктомии, показало значительное преимущество в выживании применение в адъювантном режиме доксорубицина; медиана продолжительности жизни составила 280 дней с химиотерапией и 56 дней без нее. В другом ретроспективном исследовании, в котором использовался адъювантный карбоплатин, медиана продолжительности жизни составила 269 дней, но для оценки лечения без химиотерапии контрольные группы не включались в исследование.
Отдаленные метастазы и метастазы в лимфоузлы были признаны негативными прогностическими факторами с продолжительностью жизни 200 дней против 340 дней и 178 дней против 328 дней, соответственно. При карциноматозе может быть полезна внутриполостная терапия карбоплатином для кошек или цисплатином или 5-фторурацилом (5-ФУ) для собак.
Отдельные сообщения о случаях применения у собак ингибиторов тирозинкиназы (иматиниб и тоцераниб фосфат) для лечения GIST при метастатической болезни, нерезектабельной опухоли или рецидивирующего заболевания показали хорошие ответы с частичными или полными ответами в течение более 140 дней, более 9 месяцев и более 4 лет, соответственно. Единственная токсичность наблюдалась у одной собаки и проявлялась в виде повышение уровня АЛТ, что привело к снижению дозы иматиниба. После снижения дозы явления интоксикации прекратились, что могло быть вызвано снижением дозы или возникновением резистентности, как это было зафиксировано в человеческих GIST.
Иматиниб также был использован у собак с мастоцитомой кишечника с метастазами в селезенку. Наблюдалась кратковременная интоксикация. Уменьшение размеров полипов прямой кишки и клинических признаков у 8 собак было отмечено после терапии пироксикамом перорально или в форме суппозиториев. Клиническая реакция не зависела от того, имелось ли было ли воспаление, связанное с опухолью.
Отдаленные метастазы и метастазы в лимфоузлы были признаны негативными прогностическими факторами с продолжительностью жизни 200 дней против 340 дней и 178 дней против 328 дней, соответственно. При карциноматозе может быть полезна внутриполостная терапия карбоплатином для кошек или цисплатином или 5-фторурацилом (5-ФУ) для собак.
Отдельные сообщения о случаях применения у собак ингибиторов тирозинкиназы (иматиниб и тоцераниб фосфат) для лечения GIST при метастатической болезни, нерезектабельной опухоли или рецидивирующего заболевания показали хорошие ответы с частичными или полными ответами в течение более 140 дней, более 9 месяцев и более 4 лет, соответственно. Единственная токсичность наблюдалась у одной собаки и проявлялась в виде повышение уровня АЛТ, что привело к снижению дозы иматиниба. После снижения дозы явления интоксикации прекратились, что могло быть вызвано снижением дозы или возникновением резистентности, как это было зафиксировано в человеческих GIST.
Иматиниб также был использован у собак с мастоцитомой кишечника с метастазами в селезенку. Наблюдалась кратковременная интоксикация. Уменьшение размеров полипов прямой кишки и клинических признаков у 8 собак было отмечено после терапии пироксикамом перорально или в форме суппозиториев. Клиническая реакция не зависела от того, имелось ли было ли воспаление, связанное с опухолью.
Лучевая терапия
Лучевая терапия редко используется при лечении опухолей кишечника из-за опасения по поводу токсичности для окружающих органов брюшной полости, возможности получить адекватный местный контроль с помощью хирургического вмешательства, и невозможности надежно облучать одну и ту же ткань каждый день из-за перистальтики кишечника.
Прогностические факторы
Перфорация кишечника, по-видимому, не является негативным прогностическим фактором при лейомиосаркоме, поскольку в одном исследовании собаки, выжившие в периоперационном периоде, имели длительный период выживания. Для опухолей толстой кишки лечение имеет прогностическое значение, причем местное иссечение значительно эффективнее, чем паллиативное лечение.
Внешний вид опухоли, хотя и не подвергался статистическому исследованию, может определять исход. Собаки с кольцевидными, обтурирующими образованиями выживали в среднем 1,6 месяцев, в то время, как собаки с узелковыми или одиночными образованиями 12 и 32 мес, соответственно. При нелимфоматозных опухолях тонкого кишечника у собак метастазирование на момент операции приводило к значительно более короткой продолжительности жизни (3 месяца против 15 месяцев). Показатели 1-летней выживаемости у собак с и без метастазов в лимфоузлах составили 20% и 67%, соответственно. В другом исследовании, у собак с метастазами в лимфоузлах и без метастазов на момент операции продолжительность жизни была значительно короче.
У кобелей с аденокарциномой тонкого кишечника исход был значительно лучше, однако количество кобелей в этом исследовании было небольшим. Кошки с аденокарциномой выживали значительно дольше, если им проводили субтотальную колэктомию (138 дней против 68 дней) и в послеоперационный период получали доксорубицин (280 дней с доксорубицином против 56 дней без доксорубицина) и не имели метастазов в лимфоузлах на момент операции (259 дней при отсутствии метастазов в лимфоузлах против 49 дней при наличии метастазов в лимфоузлах).
Внешний вид опухоли, хотя и не подвергался статистическому исследованию, может определять исход. Собаки с кольцевидными, обтурирующими образованиями выживали в среднем 1,6 месяцев, в то время, как собаки с узелковыми или одиночными образованиями 12 и 32 мес, соответственно. При нелимфоматозных опухолях тонкого кишечника у собак метастазирование на момент операции приводило к значительно более короткой продолжительности жизни (3 месяца против 15 месяцев). Показатели 1-летней выживаемости у собак с и без метастазов в лимфоузлах составили 20% и 67%, соответственно. В другом исследовании, у собак с метастазами в лимфоузлах и без метастазов на момент операции продолжительность жизни была значительно короче.
У кобелей с аденокарциномой тонкого кишечника исход был значительно лучше, однако количество кобелей в этом исследовании было небольшим. Кошки с аденокарциномой выживали значительно дольше, если им проводили субтотальную колэктомию (138 дней против 68 дней) и в послеоперационный период получали доксорубицин (280 дней с доксорубицином против 56 дней без доксорубицина) и не имели метастазов в лимфоузлах на момент операции (259 дней при отсутствии метастазов в лимфоузлах против 49 дней при наличии метастазов в лимфоузлах).
Сравнительные аспекты
Хотя рак толстого кишечника и прямой кишки хорошо описан у человека, неоплазия тонкого кишечника встречается редко. Теории объясняющие это несоответствие включают более быстрый транзит по тонкому кишечнику по сравнению с толстым кишечником (что создает меньшее время контакта для канцерогенов), разбавление канцерогенов жидкостью по сравнению с твердым стулом, различия в рН, относительный недостаток бактерий для трансформации проканцерогенов, наличие детоксицирующих ферментов, а также повышенное присутствие иммуноглобулина А, способствующего местному иммунонадзору за поврежденными клетками в результате увеличения количества лимфоцитов в тонком кишечнике. Это контрастирует с ветеринарной медициной, где у кошек, а иногда и у собак, злокачественные неоплазии чаще встречается в тонком кишечнике, чем в толстом. Это может отражать различия в физиологии, диете или генетике.
Как у животных, опухоли тонкого кишечника у людей обычно злокачественные. Диагностическая оценка аналогична описанной у животных, хотя современные методы визуализации, такие, как компьютерная томография, используются чаще. Большинство диагнозов ставится во время операции, а 5-летняя выживаемость составляет в среднем около 20%.
Рак толстой кишки (колоректальный рак) - один из наиболее часто диагностируемых онкологических заболеваний как у мужчин, так и у женщин. Факторы риска включают генетическую предрасположенность (семейный анамнез), курение и употребление алкоголя и табака, пожилой возраст, предрасполагающие медицинские состояния. На развитие колоректального рака также может влиять употребление красного мяса (особенно жареного), диеты с низким содержанием клетчатки и/или диеты с высоким содержанием жиров, ожирение, рН кала и мутагены, содержащиеся в кале. Среди генетических факторов риска - полиморфизм ферментов толстой кишки и мутации, приводящие к семейным аденоматозным полипозным синдромам. Редко встречаются, но важны, как модели канцерогенеза. В большинстве семейных адематозных полипозных синдромов ген аденоматозного полипоза APC – мутирующий ген. Многоступенчатая прогрессия от доброкачественных полипов до карциномы хорошо изучена и подчеркивает важность ранней диагностики. Недавно было установлено, что ген APC был обнаружен примерно в 70 % исследованных образцов колоректальных опухолей собак, что указывает на сходный молекулярный патогенез. В отличие от этого, наследственный неполипозный рак толстой кишки развивается без известных преждевременных полипов; он наследуется по аутосомно-доминантному типу с высокой степенью пенетрантности. Характеризуется микросателлитной нестабильностью.
В гуманной медицине GIST также подразделяются по гистопатологической морфологии. В недавней публикации, посвященной классификации опухолей кишечника собак, GIST собак разделены на 2 морфологические группы: веретенообразные/сториформные и эпителиоидные. Кроме того, было высказано предположение, что у людей может существовать подгруппа GIST, которая KIT-негативная.
В недавнем исследовании оценивалось использование белка DOG1 для идентификации GIST и было обнаружено, что он имеет повышенную специфичность и чувствительность по сравнению с KIT IHC. В этом исследовании 2 опухоли были негативными по KIT и позитивными по DOG1. Это может указывать на существование субпопуляции GIST у собак, которые также являются KIT-негативными. Авторы пришли к выводу, что использование диагностических панелей с маркерами KIT и DOG1 позволит повысить точность диагностики.
Наиболее клинически важными аспектами сравнительной онкологии при рассмотрении неоплазии кишечника у человека являются использование ингибиторов ЦОГ в лечении и профилактике колоректальных неоплазий, а также использование ингибиторов тирозинкиназ. У людей мутации KIT в GIST привели к использованию иматиниба мезилата, ингибитора тироксинкиназы, который ингибирует KIT. Это демонстрирует идею терапии, направленную на молекулярный дефект, а не гистологический диагноз. KIT мутации были обнаружены и в некоторых собачьих ГИСТ, поэтому ингибиторы тироксинкиназ могут принести пользу и этой популяции. Ингибирование ЦОГ с помощью НПВС снижает заболеваемость колоректальным раком и смертность от него на 40-50 %. Среди предполагаемых механизмов действия выработка простагландинов может быть связана с прогрессированием опухоли и поэтому ингибирование приводит к профилактике рака. Кроме того, не связанные с ЦОГ пути включают ингибирование факторов транскрипции и индукцию рецепторов ядерных гормонов, которые приводят к клеточной дифференциации. Интересно, что в ретроспективном исследовании было обнаружено значительное снижение заболеваемости раком у собак, которые в прошлом использовали НПВС (риск снижен на 71%).
Терапия у людей аналогична терапии у животных-компаньонов. Хирургическая резекция является основным методом лечения с адъювантной таргетной или традиционной химиотерапии, особенно если у пациентов имеются метастазы в лимфоузлах или нерезектабельная опухоль. Ингибиторы тироксинкиназ могут улучшить прогноз при нерезектабельных и метастатических GIST. Адъювантная химиотерапия используется при раке толстой кишки, при этом оксалиплатин в сочетании с капецитабином или с лейковорином и 5-ФУ, но без убедительного повышения времени выживания. Радиотерапия используется для малоподвижных участков желудочно-кишечного тракта, таких как желудок и прямая кишка.
Как у животных, опухоли тонкого кишечника у людей обычно злокачественные. Диагностическая оценка аналогична описанной у животных, хотя современные методы визуализации, такие, как компьютерная томография, используются чаще. Большинство диагнозов ставится во время операции, а 5-летняя выживаемость составляет в среднем около 20%.
Рак толстой кишки (колоректальный рак) - один из наиболее часто диагностируемых онкологических заболеваний как у мужчин, так и у женщин. Факторы риска включают генетическую предрасположенность (семейный анамнез), курение и употребление алкоголя и табака, пожилой возраст, предрасполагающие медицинские состояния. На развитие колоректального рака также может влиять употребление красного мяса (особенно жареного), диеты с низким содержанием клетчатки и/или диеты с высоким содержанием жиров, ожирение, рН кала и мутагены, содержащиеся в кале. Среди генетических факторов риска - полиморфизм ферментов толстой кишки и мутации, приводящие к семейным аденоматозным полипозным синдромам. Редко встречаются, но важны, как модели канцерогенеза. В большинстве семейных адематозных полипозных синдромов ген аденоматозного полипоза APC – мутирующий ген. Многоступенчатая прогрессия от доброкачественных полипов до карциномы хорошо изучена и подчеркивает важность ранней диагностики. Недавно было установлено, что ген APC был обнаружен примерно в 70 % исследованных образцов колоректальных опухолей собак, что указывает на сходный молекулярный патогенез. В отличие от этого, наследственный неполипозный рак толстой кишки развивается без известных преждевременных полипов; он наследуется по аутосомно-доминантному типу с высокой степенью пенетрантности. Характеризуется микросателлитной нестабильностью.
В гуманной медицине GIST также подразделяются по гистопатологической морфологии. В недавней публикации, посвященной классификации опухолей кишечника собак, GIST собак разделены на 2 морфологические группы: веретенообразные/сториформные и эпителиоидные. Кроме того, было высказано предположение, что у людей может существовать подгруппа GIST, которая KIT-негативная.
В недавнем исследовании оценивалось использование белка DOG1 для идентификации GIST и было обнаружено, что он имеет повышенную специфичность и чувствительность по сравнению с KIT IHC. В этом исследовании 2 опухоли были негативными по KIT и позитивными по DOG1. Это может указывать на существование субпопуляции GIST у собак, которые также являются KIT-негативными. Авторы пришли к выводу, что использование диагностических панелей с маркерами KIT и DOG1 позволит повысить точность диагностики.
Наиболее клинически важными аспектами сравнительной онкологии при рассмотрении неоплазии кишечника у человека являются использование ингибиторов ЦОГ в лечении и профилактике колоректальных неоплазий, а также использование ингибиторов тирозинкиназ. У людей мутации KIT в GIST привели к использованию иматиниба мезилата, ингибитора тироксинкиназы, который ингибирует KIT. Это демонстрирует идею терапии, направленную на молекулярный дефект, а не гистологический диагноз. KIT мутации были обнаружены и в некоторых собачьих ГИСТ, поэтому ингибиторы тироксинкиназ могут принести пользу и этой популяции. Ингибирование ЦОГ с помощью НПВС снижает заболеваемость колоректальным раком и смертность от него на 40-50 %. Среди предполагаемых механизмов действия выработка простагландинов может быть связана с прогрессированием опухоли и поэтому ингибирование приводит к профилактике рака. Кроме того, не связанные с ЦОГ пути включают ингибирование факторов транскрипции и индукцию рецепторов ядерных гормонов, которые приводят к клеточной дифференциации. Интересно, что в ретроспективном исследовании было обнаружено значительное снижение заболеваемости раком у собак, которые в прошлом использовали НПВС (риск снижен на 71%).
Терапия у людей аналогична терапии у животных-компаньонов. Хирургическая резекция является основным методом лечения с адъювантной таргетной или традиционной химиотерапии, особенно если у пациентов имеются метастазы в лимфоузлах или нерезектабельная опухоль. Ингибиторы тироксинкиназ могут улучшить прогноз при нерезектабельных и метастатических GIST. Адъювантная химиотерапия используется при раке толстой кишки, при этом оксалиплатин в сочетании с капецитабином или с лейковорином и 5-ФУ, но без убедительного повышения времени выживания. Радиотерапия используется для малоподвижных участков желудочно-кишечного тракта, таких как желудок и прямая кишка.
Опухоли перианальной области
Перианальная область собак содержит несколько желез и структур, из которых могут развиваться опухоли. Перианальные или околоанальные железы расположены в дерме по кругу вокруг ануса, а также на препуции, хвосте, тазовых конечностях. Их обычно называют гепатоидными железами, поскольку в результате их клеточного морфологического сходства с гепатоцитами; считаются несекреторными сальными железами у взрослых собак. Перианальные синусы представляют собой слепые кожные дивертикулы, которые расположенные по обе стороны ануса. В соединительной ткани, окружающей эти дивертикулы, находятся апокриновые потовые железы, которые выделяют свой секрет в просвет перианальных синусов. Наиболее часто встречающиеся опухоли этой области у собак включают перианальную сальную аденому, перианальную сальную аденокарциному и аденокарциному апокриновых желез перианального синуса (AGASAC). Другие опухоли, возникающие из анальных мешков, включают плоскоклеточную карциному (SCC) и злокачественную меланому, но и бывают доброкачественные опухоли перианального синуса. Любая кожная или подкожная опухоль может поражать перианальную область, включая тучноклеточную опухоль, саркому мягких тканей, плоскоклеточную карциному, гемангиосаркому, лимфому, меланому, лейомиому и трансмиссивную венерическую опухоль. Поскольку у кошек нет желез, аналогичных перианальным железам у собак, аденома, аденокарцинома перианальной области у кошек встречаются редко.
Аденома и аденокарцинома перианальной области
Заболеваемость и факторы риска
Аденомы перианальной области составляют большинство опухолей перианальной области собак (58%-96%). Развитие и прогрессирование этих доброкачественных опухолей, по-видимому, зависит от половых гормонов: рост стимулируется андрогенными гормонами и подавляется эстрогенными гормонами. Пожилые, интактные кобели подвержены большему риску. Средний зарегистрированный возраст 10 лет. Сообщалось о высокой частоте сопутствующих интерстициальных опухолей яичек у кобелей с перианальными аденомами, что подтверждает выработку тестостерона в качестве причины. Однако, истинная причинно-следственная связь не выяснена, поскольку интерстициально-клеточные опухоли также часто являются случайной находкой у кобелей без аденом. Аденомы перианальной области у сук возникают почти исключительно у стерилизованных животных, у которых низкий уровень эстрогена не подавляет рост опухоли. В редких случаях наблюдается секреция андрогенных стероидов надпочечниками, иногда сопровождающаяся признаками гиперадренокортицизма, может стимулировать образование аденомы перианальной области у сук.
Кокер-спаниели, бигли, бульдоги и самоеды могут быть предрасположены к опухолям периальных желез. Некоторые авторы предлагают термин "эпителиома" для описания подгруппы опухолей сальных желез перианальной области. Эпителиомы считаются опухолями с низкой степенью злокачественнности с большей вероятностью к локальной инвазии и рецидивированию после хирургического удаления. На сегодняшний день существует мало клинической информации, подтверждающей различия между аденомой и эпителиомой.
Аденокарцинома перианальной области - злокачественная опухоль, встречается гораздо реже, чем ее доброкачественные аналоги, составляя лишь от 3 до 21 % всех опухолей в этой области. Средний возраст пораженных собак составляет 11 лет. Опухоли встречаются у кастрированных или интактных самцов чаще крупных пород, а также у самок, что предполагает отсутствие гормональной зависимости.
Кокер-спаниели, бигли, бульдоги и самоеды могут быть предрасположены к опухолям периальных желез. Некоторые авторы предлагают термин "эпителиома" для описания подгруппы опухолей сальных желез перианальной области. Эпителиомы считаются опухолями с низкой степенью злокачественнности с большей вероятностью к локальной инвазии и рецидивированию после хирургического удаления. На сегодняшний день существует мало клинической информации, подтверждающей различия между аденомой и эпителиомой.
Аденокарцинома перианальной области - злокачественная опухоль, встречается гораздо реже, чем ее доброкачественные аналоги, составляя лишь от 3 до 21 % всех опухолей в этой области. Средний возраст пораженных собак составляет 11 лет. Опухоли встречаются у кастрированных или интактных самцов чаще крупных пород, а также у самок, что предполагает отсутствие гормональной зависимости.
Патогенез и естественное поведение
Аденома перианальной области является доброкачественной. Это медленно растущие опухоли и хотя местное заболевание может быть обширным, метастазирование не происходит.
Аденокарцинома перианальной области обычно ассоциируется с низким уровнем метастазирования (<15%) на момент постановки диагноза. Метастазы могут чаще развиваться на более поздних стадиях заболевания по мере того, как первичная опухоль увеличивается в размерах и становится более инвазивной. Наиболее частым местом метастазирования являются регионарные лимфоузлы. Отдаленные метастазы встречаются редко. Их места локализации - легкие, печень, почки и кости. Эта опухоль имеет тенденцию к более быстрому росту, неподвижная и более плотная, чем более распространенная доброкачественная аденома перианальной области.
Патогенез опухолей перианальной области у собак неизвестен. В большом исследовании, в котором оценивались характеристики опухолевого роста 240 опухолей перианальной железы, пролиферация клеток и апоптоз были оценены количественно с помощью ИГХ пролиферирующего клеточного ядерного антигена (PCNA) и микроскопического обнаружения апоптотических телец. Увеличение обоих параметров наблюдалось в перианальных аденокарциномах по сравнению с перианальными аденомами. Также была оценена иммунореактивность Ki67. Было обнаружено, что иммунореактивность Ki67 увеличивается от доброкачественных к злокачественным образованиям, достигая максимума в аденокарциномах перианальной области и рецидивирующих опухолях. В совокупности эти результаты позволяют предположить, что высокий пролиферативный индекс может быть связан с агрессивностью опухоли.
Читать далее
В других исследованиях предпринимались попытки выяснить возможные молекулярные механизмы, вовлеченные в опухолевый процесс в перианальных железах собак. Накопление ядерного р53 было обнаружено в 50% аденокарцином перианальной области, что позволяет предположить, что экспрессия мутировавшего белка-супрессора опухоли p53 может играть определенную роль.
Противоречивые результаты были получены в другом исследовании, в котором реактивность р53 не была обнаружена ни в одной из 11 аденокарцином перианальной железы и лишь в небольшом проценте аденом. В тех же образцах опухолей экспрессия Mdm2 наблюдалась как в аденомах, так и в аденокарциномах. В исследовании, в котором оценивалась экспрессия рецепторов андрогенов, не выявила различий между аденомами и аденокарциномами перианальной области. Авторы пришли к выводу, что механизм, посредством которого андрогены влияют на канцерогенез, до сих пор неизвестен.
Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) также может быть вовлечен в опухолевый генез. Уровень VEGF в сыворотке крови соответствовал агрессивности опухоли в одном из исследований. В том же исследовании была выявлена корреляция между 17-β-эстрадиолом в сыворотке крови и уровнем VEGF, что подтверждает роль гормонов в канцерогенезе в некоторых перианальных опухолях.
Другим предполагаемым медиатором развития опухолей является гормон роста. Гормон роста был обнаружен в 96% аденом перианальной области и 100% аденокарцином перианальной области. Более высокий уровень магния в сыворотке крови обнаружен у собак со злокачественными опухолями перианальной области, чем у собак с доброкачественными опухолями.
Противоречивые результаты были получены в другом исследовании, в котором реактивность р53 не была обнаружена ни в одной из 11 аденокарцином перианальной железы и лишь в небольшом проценте аденом. В тех же образцах опухолей экспрессия Mdm2 наблюдалась как в аденомах, так и в аденокарциномах. В исследовании, в котором оценивалась экспрессия рецепторов андрогенов, не выявила различий между аденомами и аденокарциномами перианальной области. Авторы пришли к выводу, что механизм, посредством которого андрогены влияют на канцерогенез, до сих пор неизвестен.
Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) также может быть вовлечен в опухолевый генез. Уровень VEGF в сыворотке крови соответствовал агрессивности опухоли в одном из исследований. В том же исследовании была выявлена корреляция между 17-β-эстрадиолом в сыворотке крови и уровнем VEGF, что подтверждает роль гормонов в канцерогенезе в некоторых перианальных опухолях.
Другим предполагаемым медиатором развития опухолей является гормон роста. Гормон роста был обнаружен в 96% аденом перианальной области и 100% аденокарцином перианальной области. Более высокий уровень магния в сыворотке крови обнаружен у собак со злокачественными опухолями перианальной области, чем у собак с доброкачественными опухолями.
Клинические признаки
Доброкачественные аденомы перианальной области, как правило, представляют собой медленно растущие (от нескольких месяцев до нескольких лет) образования, которые не вызывают боли и обычно протекают бессимптомно. Они могут быть единичными, множественными или диффузными (подобно генерализованной гиперплазии или гипертрофии тканей перианальной области). Большинство из них возникает на безволосой коже вокруг ануса, хотя они могут распространяться на волосистые участки и могут развиваться на препуции, мошонке или основании хвоста. Доброкачественные новообразования могут изъязвляться и инфицироваться, но редко инвазируют более глубокие слои. Обычно они довольно часто возникают на коже вокруг ануса. Достаточно хорошо очерчены, в среднем от 0,5 до 3 см в диаметре и приподняты над кожей ануса.
Аденокарцинома перианальной области может иметь сходный внешний вид с аденомой перианальной области; однако они имеют тенденцию к более быстрому росту. Чаще всего они представляют собой более крупные и плотные образования с некоторой степенью изъязвления и фиксации к более глубоким тканям; склонны к рецидивам после консервативной хирургической резекции. Аденокарциномы перианальной области могут быть множественными. Могут наблюдаться дисхезия, боль или раздражение в перианальной области. В редких случаях клинические признаки связаны с метастазами в лимфатических узлах тазовой полости. Кастрированные кобели с новой или рецидивирующей перианальной опухолью могут иметь повышенный риск развития злокачественных, а не доброкачественных заболеваний, поскольку, в отличие от перианальной аденомы, перианальные аденокарциномы не зависят от гормонов.
Аденокарцинома перианальной области может иметь сходный внешний вид с аденомой перианальной области; однако они имеют тенденцию к более быстрому росту. Чаще всего они представляют собой более крупные и плотные образования с некоторой степенью изъязвления и фиксации к более глубоким тканям; склонны к рецидивам после консервативной хирургической резекции. Аденокарциномы перианальной области могут быть множественными. Могут наблюдаться дисхезия, боль или раздражение в перианальной области. В редких случаях клинические признаки связаны с метастазами в лимфатических узлах тазовой полости. Кастрированные кобели с новой или рецидивирующей перианальной опухолью могут иметь повышенный риск развития злокачественных, а не доброкачественных заболеваний, поскольку, в отличие от перианальной аденомы, перианальные аденокарциномы не зависят от гормонов.
Диагностика и обследование
Клинические признаки, анамнез и результаты физикального обследования помогут в предварительном диагнозе в отношении типа опухоли, а также в планировании лечения. Необходимо пропальпировать образование и провести ректальное исследование, чтобы оценить степень фиксации и протяженность образования, а также наличие увеличенных лимфоузлов. Результаты физикального обследование могут дать некоторое представление о том, является ли перианальное образование доброкачественным или злокачественным. Однако, существует определенное совпадение во внешнем виде аденомы и аденокарциномы перианальной области.
ТИБ для дифференциации доброкачественных от злокачественных опухолей может не приносить результатов, хотя и помогает исключить другие виды опухолей. Инцизионная биопсия рекомендуется для постановки окончательного диагноза и для более точного определения клинического стадирования и вариантов лечения. Злокачественное заболевание более вероятно, когда демонстрируются инвазивность в окружающие ткани, беспорядочное расположение клеток.
В некоторых случаях окончательный диагноз невозможно поставить гистологически и тогда применяется ИГХ с моноклональными антителами против карцинома-ассоциированных антигенов 4A9, 1A10, а также PCNA и Ki67. ИГХ может помочь в дифференциации аденомы перианальной области от аденокарциномы. В редких случаях, когда требуется дифференциация от AGASAC, могут помочь цитокератиновые экспрессии.
Собакам с аденокарциномой перианальной области рекомендуется проводить визуальную диагностику брюшной и грудной полости для исследования на наличие метастатического заболевания. До 15 % собак с аденокарциномой перианальной области имеют признаки метастатического заболевания на момент постановки диагноза и наиболее распространенными местами метастазирования являются регионарные лимфоузлы и легкие. Современные методы визуализации, такие как КТ и МРТ, превосходят УЗИ для обнаружения увеличенных лимфоузлов, особенно тех, которые находятся в тазовой полости. Хотя отдаленные метастазы встречаются редко, трехпроекционная рентгенография грудной клетки или КТ грудной клетки рекомендуются для выявления метастазов в легких.
ТИБ для дифференциации доброкачественных от злокачественных опухолей может не приносить результатов, хотя и помогает исключить другие виды опухолей. Инцизионная биопсия рекомендуется для постановки окончательного диагноза и для более точного определения клинического стадирования и вариантов лечения. Злокачественное заболевание более вероятно, когда демонстрируются инвазивность в окружающие ткани, беспорядочное расположение клеток.
В некоторых случаях окончательный диагноз невозможно поставить гистологически и тогда применяется ИГХ с моноклональными антителами против карцинома-ассоциированных антигенов 4A9, 1A10, а также PCNA и Ki67. ИГХ может помочь в дифференциации аденомы перианальной области от аденокарциномы. В редких случаях, когда требуется дифференциация от AGASAC, могут помочь цитокератиновые экспрессии.
Собакам с аденокарциномой перианальной области рекомендуется проводить визуальную диагностику брюшной и грудной полости для исследования на наличие метастатического заболевания. До 15 % собак с аденокарциномой перианальной области имеют признаки метастатического заболевания на момент постановки диагноза и наиболее распространенными местами метастазирования являются регионарные лимфоузлы и легкие. Современные методы визуализации, такие как КТ и МРТ, превосходят УЗИ для обнаружения увеличенных лимфоузлов, особенно тех, которые находятся в тазовой полости. Хотя отдаленные метастазы встречаются редко, трехпроекционная рентгенография грудной клетки или КТ грудной клетки рекомендуются для выявления метастазов в легких.
Лечение
Хирургическая резекция является рекомендуемым методом лечения собак с аденомами и аденокарциномами перианальной области. Аденомы перианальной области могут быть иссечены с минимальными границами менее 1 см, в то время, как более крупные края рекомендуется для аденокарцином перианальной области из-за их склонности к местным рецидивам после более ограниченного удаления. Кастрация также рекомендуется у интактных кобелей с аденомами перианальной области из-за роли тестостерона в образовании этих опухолей.
Для диффузных или крупных перианальных аденом, расположенных на анальном сфинктере или в нем, поэтапная операция может быть предпочтительнее. Проводить кастрацию вначале для уменьшения объема опухоли с последующей хирургической резекцией, когда аденома перианальной области станет достаточно маленькой, чтобы ее можно было легко и безопасно удалить. Более 90% кобелей излечиваются при кастрации и местной резекции перианальной аденомы.
Криохирургия и лазерная абляция являются возможными альтернативными вариантами лечения перианальных аденом, особенно, если они небольшого размера, но основным ограничением этих методов является невозможность оценить хирургические края на предмет полноты иссечения. Гипертермия и радиотерапия также успешно применяются. Электрохимиотерапия была описана у собак с аденомой перианальной области и заключается в интратуморальном введении химиопрепаратов с последующей локальной подачей электрических импульсов для усиления поглощения лекарств опухолевыми клетками, 1 или 2 еженедельных сеанса. По данным исследований, общая частота ответов составляет более 90%, а полных ответов - 65%. Небольшие опухоли (<5 см) обычно реагируют лучше, чем большие. При больших опухолях более вероятно развития местных осложнений, включая очаговый некроз, эритему, и воспаление. О системных эффектах не сообщается.
Аденома перианальной области может также регрессировать после терапии эстрогенами; однако, применение эстрогенов связано с риском миелосупрессии. Сообщается, что циклоспорин оказал паллиативный эффект у одной собаки с множественными изъязвленными перианальными аденомами: уменьшение размера опухоли. Аденокарцинома сальных желез перианальной области является более местно-инвазивной и, как правило, не отвечает на лечение кастрацией. Рекомендуется агрессивная хирургическая резекция с боковыми границами не менее 1 см. Возможно, удаление половины или более анального сфинктера.
Для дифференциации аденомы перианальной области от аденокарциномы рекомендуется проведение предоперационной биопсии. Если выполняется эксцизионная биопсия, то существует риск неполного гистологического иссечения и локального опухолевого рецидива.
Адъювантная радиотерапия может улучшить местный контроль над опухолью после удаления. Однако, данные по этому подходу отсутствуют. Сообщалось о благоприятных исходах после применения электрохимиотерапии, но для подтверждения эффективности необходимы дополнительные клинические исследования.
Для диффузных или крупных перианальных аденом, расположенных на анальном сфинктере или в нем, поэтапная операция может быть предпочтительнее. Проводить кастрацию вначале для уменьшения объема опухоли с последующей хирургической резекцией, когда аденома перианальной области станет достаточно маленькой, чтобы ее можно было легко и безопасно удалить. Более 90% кобелей излечиваются при кастрации и местной резекции перианальной аденомы.
Криохирургия и лазерная абляция являются возможными альтернативными вариантами лечения перианальных аденом, особенно, если они небольшого размера, но основным ограничением этих методов является невозможность оценить хирургические края на предмет полноты иссечения. Гипертермия и радиотерапия также успешно применяются. Электрохимиотерапия была описана у собак с аденомой перианальной области и заключается в интратуморальном введении химиопрепаратов с последующей локальной подачей электрических импульсов для усиления поглощения лекарств опухолевыми клетками, 1 или 2 еженедельных сеанса. По данным исследований, общая частота ответов составляет более 90%, а полных ответов - 65%. Небольшие опухоли (<5 см) обычно реагируют лучше, чем большие. При больших опухолях более вероятно развития местных осложнений, включая очаговый некроз, эритему, и воспаление. О системных эффектах не сообщается.
Аденома перианальной области может также регрессировать после терапии эстрогенами; однако, применение эстрогенов связано с риском миелосупрессии. Сообщается, что циклоспорин оказал паллиативный эффект у одной собаки с множественными изъязвленными перианальными аденомами: уменьшение размера опухоли. Аденокарцинома сальных желез перианальной области является более местно-инвазивной и, как правило, не отвечает на лечение кастрацией. Рекомендуется агрессивная хирургическая резекция с боковыми границами не менее 1 см. Возможно, удаление половины или более анального сфинктера.
Для дифференциации аденомы перианальной области от аденокарциномы рекомендуется проведение предоперационной биопсии. Если выполняется эксцизионная биопсия, то существует риск неполного гистологического иссечения и локального опухолевого рецидива.
Адъювантная радиотерапия может улучшить местный контроль над опухолью после удаления. Однако, данные по этому подходу отсутствуют. Сообщалось о благоприятных исходах после применения электрохимиотерапии, но для подтверждения эффективности необходимы дополнительные клинические исследования.
Прогноз
Подавляющее большинство собак с перианальной аденомой излечиваются с помощью хирургической резекции и, при необходимости, кастрации. Сывороточный VEGF может коррелировать с биологическим поведением этого типа опухоли.
В серии из 41 собаки с аденокарциномой перианальной области, стадия опухоли оказала значительное влияние на показатели безрецидивной и общей выживаемости.
В серии из 41 собаки с аденокарциномой перианальной области, стадия опухоли оказала значительное влияние на показатели безрецидивной и общей выживаемости.
- Опухоли менее 5 см в диаметре (Т2) были связаны с 2-летней выживаемостью.
- Частота метастазов при постановке диагноза составляет 15% и является плохим прогностическим фактором для выживания.
- Средняя продолжительность жизни для собак с метастазами в лимфоузлах или отдаленными метастазами составила 7 месяцев; однако агрессивное лечение не было предпринято у пяти из шести собак.
Аденокарцинома параанального синуса из апокриновых желез (AGASAC)
и другие опухоли параанальных синусов
и другие опухоли параанальных синусов
Заболеваемость и факторы риска
На долю аденокарциномы параанального синуса приходится 17% злокачественных опухолей перианальной области и 2% всех опухолей кожи и подкожной клетчатки. Спаниели, особенно английские кокер-спаниели, немецкие овчарки, аляскинские маламуты и таксы имеют повышенный риск возникновения аденокарциномы анального мешка. Ранее сообщалось о склонности самок собак к этому заболеванию. Однако, в нескольких исследованиях было показано примерно равное распределение по полу.
Средний возраст собак при постановке диагноза «аденокарцинома параанального синуса» составляет от 9 до 11 лет. Сообщалось об опухолях у собак в возрасте 5 лет. Это говорит о том, что осмотр промежности и пальпация перианальных синусов должны быть рутинной частью физического обследования каждой взрослой собаки.
Аденокарцинома перианального синуса - редкая опухоль у кошек, составляющая 0,5% от всех кошачьих новообразований кожи и подкожной клетчатки. Средний возраст пораженных кошек составляет 13 лет, хотя встречаются животные в возрасте до 6 лет. Сиамские кошки могут быть подвержены более высокому риску.
Средний возраст собак при постановке диагноза «аденокарцинома параанального синуса» составляет от 9 до 11 лет. Сообщалось об опухолях у собак в возрасте 5 лет. Это говорит о том, что осмотр промежности и пальпация перианальных синусов должны быть рутинной частью физического обследования каждой взрослой собаки.
Аденокарцинома перианального синуса - редкая опухоль у кошек, составляющая 0,5% от всех кошачьих новообразований кожи и подкожной клетчатки. Средний возраст пораженных кошек составляет 13 лет, хотя встречаются животные в возрасте до 6 лет. Сиамские кошки могут быть подвержены более высокому риску.
Патогенез и естественное поведение
Аденокарциномы анальных мешков отличаются от аденокарцином параанального синуса гистологически и клинически. Гистологическая картина расположения опухолевых клеток в аденокарциномах анальных мешков классифицируются, как солидные (плотно расположенные неопластические клетки с минимальной стромой), тубулы (клетки расположены радиально вокруг центрального канальца или кровеносных сосудов) и папиллярные (удлиненные древовидные выступы с фиброваскулярной ножкой). Солидные и тубулы встречаются примерно в 95% случаев.
Читать далее
Аденокарциномы параанального синуса обычно односторонние, хотя бывают и двусторонние. Общая частота двусторонних составляет до 14%. Паранеопластическая гиперкальциемия отмечается у 16% - 53% собак с аденокарциномой перианального синуса. Гиперкальциемия вызвана синтезом и секрецией паратиреоидного гормонсвязвающего пептида из неопластической ткани. Гипертрофическая остеопатия в сочетании с легочным поражением была зарегистрирована у двух собак. Метастазы часто встречаются у собак с аденокарциномой анального мешка: у 26% - 96% собак на момент постановки диагноза, при этом от 26% до 89% собак имеют метастазы в регионарные лимфоузлы и от 0% до 42% - метастазы в отдаленные лимфоузлы. Метастазы могут присутствовать даже в тех случаях, когда первичная опухоль небольшая (<1 см). Подвздошные и крестцовые лимфоузлы являются наиболее распространенными местами метастазирования в то время как отдаленное метастазирование встречается в легких, печени, селезенке, костях и реже в сердце, надпочечниках, желудке, сальнике, поджелудочной железе, почках, мочевом пузыре и средостении. Микрометастазы были случайно обнаружены в костном мозге у одной из четырех собак.
Поведение опухоли может быть различным: некоторые собаки с большими первичными опухолями могут быть без метастатического заболевания, в то время как у других может быть небольшая первичная опухоль, которая уже дала метастазы. В одном из исследований собаки с клиническими признаками имели метастазы в лимфоузлы при постановке диагноза. Гистологические признаки, включая выраженную периферическую инфильтрацию в окружающие ткани (неопластические агрегаты, отделенные от основного опухолевого узла), лимфоваскулярную инвазию ассоциировались с метастазированием уже при постановке диагноза, в то время как митотический индекс и наличие некроза не были связаны с этим.
В другом исследовании E-кадгерин, белок, который опосредует адгезию и связь между клетками и внеклеточным матриксом, был оценен как прогностический маркер у собак с аденокарциномой анального мешка. Экспрессия р53 была обнаружена при ИГХ в низкой или умеренной доле образцов аденокарцином; однако клинических последствий эти результаты не имели. Исследование генетического анализа у английских кокер-спаниелей показало более высокую частоту аденокарциномы анального мешка у собак с основным комплексом гистосовместимости DLA-DBQ1, что позволяет предположить, что генетический фактор может играет роль в развитии опухоли у этой породы.
Экспрессия COX-2 также была оценена при аденокарциноме. Все образцы опухоли в одном исследовании показали положительную иммунореактивность, как и протоковые клетки в нормальных перианальных синусах. Нейроэндокринная дифференцировка, предполагаемая по экспрессии маркеров, включая синаптофизин, хромогранин А и нейрон-специфическую энолазу, была обнаружена с помощью ИГХ в 30% случаев.
Для дальнейшего изучения аденокарциномы на молекулярном уровне и его чувствительности к ингибитору тирозинкиназы тоцеранибу фосфат (Palladia) была проведена оценка экспрессии ключевых мишеней тоцераниба. В одном исследовании оценивалась экспрессия мРНК рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGFR-α и -ß), а также KIT. Экспрессия белков VEGFR-2 и PDGFR-α присутствовала в большинстве опухолей; однако, только одна треть опухолей экспрессировала KIT. PDGFR-ß был сильно выражен в строме. Фосфорилирование других рецепторных тирозинкиназ, включая EGFR, Dtk/TYRO3, ROR-1, ROR-2, Tie1, инсулин-R и RON, наблюдалось более, чем в половине опухолей, что позволяет предположить, что они также могут играть определенную роль в опухолевом генезе аденокарциномы.
Эксперимент из 11 собак с меланомой перианального синуса указывает на умеренное или агрессивное биологическое поведение. Первичные опухоли были односторонними во всех случаях и имели средний диаметр 3,4 см. На момент постановки диагноза у четырех из восьми собак были подтверждены или предполагались метастазы в поясничные лимфоузлы, а у одной из 11 собак - метастазы в легкие. Средний митотический индекс первичных опухолей составлял 50 на 10 полей зрения. Десять из 11 собак умерли из-за прогрессирования опухоли.
Также сообщалось о возникновении сквамозно-клеточной карциномы параанального синуса у девяти собак, все с односторонним проявлением. Четырем из этих собак было проведено клиническое стадирование и ни у одной не было признаков метастазирования в региональные лимфоузлы или отдаленных метастазов. Опухоли рецидивировали у четырех из пяти собак после хирургического иссечения.
Биологическое поведение аденокарциномы параанального синуса у кошек не было четко определено. Большинство сообщений свидетельствуют о том, что это местно-инвазивное заболевание, связанное с умеренным и высоким риском рецидива опухоли после хирургического вмешательства. Частота метастазирования варьирует в разных исследованиях. Метастазы в регионарные лимфатические узлы были заподозрены на момент постановки диагноза в 20% случаев. Опухоли метастазируют в регионарные лимфоузлы, печень, диафрагму и легкие. Паранеопластическая гиперкальциемия встречается относительно редко у кошек с аденокарциномой (11% кошек). О двусторонних опухолях не сообщалось.
Поведение опухоли может быть различным: некоторые собаки с большими первичными опухолями могут быть без метастатического заболевания, в то время как у других может быть небольшая первичная опухоль, которая уже дала метастазы. В одном из исследований собаки с клиническими признаками имели метастазы в лимфоузлы при постановке диагноза. Гистологические признаки, включая выраженную периферическую инфильтрацию в окружающие ткани (неопластические агрегаты, отделенные от основного опухолевого узла), лимфоваскулярную инвазию ассоциировались с метастазированием уже при постановке диагноза, в то время как митотический индекс и наличие некроза не были связаны с этим.
В другом исследовании E-кадгерин, белок, который опосредует адгезию и связь между клетками и внеклеточным матриксом, был оценен как прогностический маркер у собак с аденокарциномой анального мешка. Экспрессия р53 была обнаружена при ИГХ в низкой или умеренной доле образцов аденокарцином; однако клинических последствий эти результаты не имели. Исследование генетического анализа у английских кокер-спаниелей показало более высокую частоту аденокарциномы анального мешка у собак с основным комплексом гистосовместимости DLA-DBQ1, что позволяет предположить, что генетический фактор может играет роль в развитии опухоли у этой породы.
Экспрессия COX-2 также была оценена при аденокарциноме. Все образцы опухоли в одном исследовании показали положительную иммунореактивность, как и протоковые клетки в нормальных перианальных синусах. Нейроэндокринная дифференцировка, предполагаемая по экспрессии маркеров, включая синаптофизин, хромогранин А и нейрон-специфическую энолазу, была обнаружена с помощью ИГХ в 30% случаев.
Для дальнейшего изучения аденокарциномы на молекулярном уровне и его чувствительности к ингибитору тирозинкиназы тоцеранибу фосфат (Palladia) была проведена оценка экспрессии ключевых мишеней тоцераниба. В одном исследовании оценивалась экспрессия мРНК рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGFR-α и -ß), а также KIT. Экспрессия белков VEGFR-2 и PDGFR-α присутствовала в большинстве опухолей; однако, только одна треть опухолей экспрессировала KIT. PDGFR-ß был сильно выражен в строме. Фосфорилирование других рецепторных тирозинкиназ, включая EGFR, Dtk/TYRO3, ROR-1, ROR-2, Tie1, инсулин-R и RON, наблюдалось более, чем в половине опухолей, что позволяет предположить, что они также могут играть определенную роль в опухолевом генезе аденокарциномы.
Эксперимент из 11 собак с меланомой перианального синуса указывает на умеренное или агрессивное биологическое поведение. Первичные опухоли были односторонними во всех случаях и имели средний диаметр 3,4 см. На момент постановки диагноза у четырех из восьми собак были подтверждены или предполагались метастазы в поясничные лимфоузлы, а у одной из 11 собак - метастазы в легкие. Средний митотический индекс первичных опухолей составлял 50 на 10 полей зрения. Десять из 11 собак умерли из-за прогрессирования опухоли.
Также сообщалось о возникновении сквамозно-клеточной карциномы параанального синуса у девяти собак, все с односторонним проявлением. Четырем из этих собак было проведено клиническое стадирование и ни у одной не было признаков метастазирования в региональные лимфоузлы или отдаленных метастазов. Опухоли рецидивировали у четырех из пяти собак после хирургического иссечения.
Биологическое поведение аденокарциномы параанального синуса у кошек не было четко определено. Большинство сообщений свидетельствуют о том, что это местно-инвазивное заболевание, связанное с умеренным и высоким риском рецидива опухоли после хирургического вмешательства. Частота метастазирования варьирует в разных исследованиях. Метастазы в регионарные лимфатические узлы были заподозрены на момент постановки диагноза в 20% случаев. Опухоли метастазируют в регионарные лимфоузлы, печень, диафрагму и легкие. Паранеопластическая гиперкальциемия встречается относительно редко у кошек с аденокарциномой (11% кошек). О двусторонних опухолях не сообщалось.
Клинические признаки
Клинические признаки у собак с аденокарциномой параанального синуса часто связаны либо с наличием первичного образования (перианальный дискомфорт, отек, выделения, кровотечение, вылизывание перианальной области), метастазами в лимфоузлах тазовой полости (тенезмы, запор, вялость, анорексия) или гиперкальциемии (полиурия, полидипсия, гипорексия, летаргия, рвота).
Первичная опухоль является случайной находкой при физикальном обследовании в 47% случаев. Редко, у собак наблюдается боль или хромота в результате метастазирования в кости или в поясничные или крестцовые позвонки. В одном из исследований наличие клинических признаков было связано с размером первичной опухоли.
У собак с меланомой параанального синуса или плоскоклеточным раком наблюдаются клинические признаки, связанные с первичной опухолью. Общие признаки включают геморрагические выделения и вылизывание промежности. Тенезмы и запоры могут встречаться реже, чем у собак с аденокарциномой перианального синуса. В одном исследовании все собаки с меланомой анального мешка имели клинические признаки. Из девяти собак с плоскоклеточным раком перианального синуса у одной диагноз был поставлен случайно.
У кошек с аденокарциномой параанального синуса наиболее распространенным клиническим признаком является изъязвление или выделения из промежности, которые наблюдаются у 85% кошек. Другие клинические признаки включают тенезмы, запоры, чрезмерный груминг промежности. Вялость и/или гипорексия могут быть следствием сильного запора. Не у всех кошек наблюдаются клинические признаки, и опухоли могут быть обнаружены случайно при обычном физикальном осмотре, хотя это случается редко. Нередки случаи, когда аденокарцинома ошибочно диагностируется, как абсцесс анального мешка на основании наличия язв и выделений в области промежности.
Первичная опухоль является случайной находкой при физикальном обследовании в 47% случаев. Редко, у собак наблюдается боль или хромота в результате метастазирования в кости или в поясничные или крестцовые позвонки. В одном из исследований наличие клинических признаков было связано с размером первичной опухоли.
У собак с меланомой параанального синуса или плоскоклеточным раком наблюдаются клинические признаки, связанные с первичной опухолью. Общие признаки включают геморрагические выделения и вылизывание промежности. Тенезмы и запоры могут встречаться реже, чем у собак с аденокарциномой перианального синуса. В одном исследовании все собаки с меланомой анального мешка имели клинические признаки. Из девяти собак с плоскоклеточным раком перианального синуса у одной диагноз был поставлен случайно.
У кошек с аденокарциномой параанального синуса наиболее распространенным клиническим признаком является изъязвление или выделения из промежности, которые наблюдаются у 85% кошек. Другие клинические признаки включают тенезмы, запоры, чрезмерный груминг промежности. Вялость и/или гипорексия могут быть следствием сильного запора. Не у всех кошек наблюдаются клинические признаки, и опухоли могут быть обнаружены случайно при обычном физикальном осмотре, хотя это случается редко. Нередки случаи, когда аденокарцинома ошибочно диагностируется, как абсцесс анального мешка на основании наличия язв и выделений в области промежности.
Методы диагностики и обследование
Поскольку у собак с аденокарциномой перианального синуса могут наблюдаться признаки, не связанные с заболеванием перианальной области (например, полиурия и полидипсия, вызванные гиперкальциемией), оценка животных с подозрительными клиническими признаками требует тщательного ректального осмотра, включая пальпацию обоих анальных мешков и оценки возможной региональной лимфаденомегалии. Хотя для постановки окончательного диагноза требуется биопсии, вероятность аденокарциномы высока у животных с твердым образованием в перианальном синусе. Аденокарцинома имеет характерный цитологический вид, состоящий из многогранных округлых эпителиальных клеток с однородными круглыми ядрами и светло голубовато-серой, слегка зернистой цитоплазмой. Цитологические критерии злокачественности часто не выражены или отсутствуют. Цитология необходима для исключения инфекции, хотя аденокарцинома может стать причиной вторичной инфекции или воспаления анального мешка.
Клиническое стадирование у собак и кошек с аденокарциномой перианального синуса включает оценку размера образования, оценку гиперкальциемии, а также исследование брюшной и грудной полости на предмет метастатического процесса. Уровень ионизированного кальция в сыворотке крови предпочтительнее концентрации общего кальция для оценки гиперкальциемии!
Читать далее
Точное стадирование опухоли в брюшной и тазовой полости имеет большое значение, поскольку наличие метастазов влияет на прогноз и решения о лечении. Рентгенография брюшной полости может выявить регионарную лимфаденомегалию в запущенных случаях, но не информативна для оценки более мелких метастатических лимфоузлов и метастазов в другие органы брюшной полости, такие как печень и селезенка.
Абдоминальное УЗИ обычно используется для оценки состояния брюшной полости и является более чувствительным методом, чем рентгенография. Несмотря на превосходство над рентгенографией, УЗИимеет свои ограничения. В одном из исследований единственным УЗИ-признаком, позволяющим отделить доброкачественные лимфоузлы от злокачественных, был размер лимфоузлов. Изменения формы, контура, эхогенности и однородность паренхимы не позволили достоверно отличить метастатические лимфоузлы. Выявление метастазов в лимфоузлах с помощью УЗИ еще больше ограничивается анатомией, поскольку тазовое дно препятствует визуализации лимфоузлов в тазовой полости.
Современные методы визуализации, включая КТ и МРТ, позволяют оценить лимфоузлы в тазовой полости и обнаружить лимфаденомегалию у собак, у которых на УЗИ лимфоузлы не визуализируются. Кроме того, исследования показали, что расширенная визуализация выявляет большее количество увеличенных лимфоузлов, чем УЗИ. Картирование сторожевых лимфоузлов с использованием непрямой КТ-лимфографии была описана у 18 собак с аденокарциномой анального мешка. Это исследование, наряду с расширенными визуализационными исследованиями, предполагает, что паттерны метастазирования в лимфоузлы могут варьировать и не всегда лимфаденопатия, связанная с аденокарциномой, может затрагивать подвздошные или крестцовые лимфоузлы и часто их пропускает. Крестцовый лимфоузел был признан «сторожевым» только в только в 25% случаев.
В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что для оптимального планирования лечения необходима расширенная визуализация. Важно отметить, что диагностические результаты могут существенно повлиять на стадирование. Для выявления легочных метастазов или вовлечения средостения рекомендуется трехпроекционная рентгенография грудной клетки или КТ грудной клетки. В редких случаях метастазы в легких могут присутствовать без явного поражения регионарных лимфоузлов.
Хромота или боль в костях должны быть оценены с помощью рентгенографии, расширенной визуализации и/или ядерной сцинтиграфии, чтобы исключить метастазы в костях. Обследование также должно включать полный анализ крови, биохимический анализ сыворотки и анализ мочи.
Гиперкальциемия при злокачественной опухоли может привести к повреждению почек, что может изменить прогноз и анестезиологический риск. Лечение гиперкальциемии может потребоваться перед операцией.
Диагностика меланомы анального мешка или плоскоклеточный рак требуют проведения биопсии тканей для гистопатологического подтверждения. Однако цитология может быть весьма показательной. Хотя биологическое поведение этих менее распространенных опухолей анального мешка не определено четко, для полного стадирования опухоли рекомендуется проводить визуализацию брюшной и грудной полости. Метастазы чаще встречаются у собак с меланомой перианального синуса, чем с плоскоклеточным раком.
Абдоминальное УЗИ обычно используется для оценки состояния брюшной полости и является более чувствительным методом, чем рентгенография. Несмотря на превосходство над рентгенографией, УЗИимеет свои ограничения. В одном из исследований единственным УЗИ-признаком, позволяющим отделить доброкачественные лимфоузлы от злокачественных, был размер лимфоузлов. Изменения формы, контура, эхогенности и однородность паренхимы не позволили достоверно отличить метастатические лимфоузлы. Выявление метастазов в лимфоузлах с помощью УЗИ еще больше ограничивается анатомией, поскольку тазовое дно препятствует визуализации лимфоузлов в тазовой полости.
Современные методы визуализации, включая КТ и МРТ, позволяют оценить лимфоузлы в тазовой полости и обнаружить лимфаденомегалию у собак, у которых на УЗИ лимфоузлы не визуализируются. Кроме того, исследования показали, что расширенная визуализация выявляет большее количество увеличенных лимфоузлов, чем УЗИ. Картирование сторожевых лимфоузлов с использованием непрямой КТ-лимфографии была описана у 18 собак с аденокарциномой анального мешка. Это исследование, наряду с расширенными визуализационными исследованиями, предполагает, что паттерны метастазирования в лимфоузлы могут варьировать и не всегда лимфаденопатия, связанная с аденокарциномой, может затрагивать подвздошные или крестцовые лимфоузлы и часто их пропускает. Крестцовый лимфоузел был признан «сторожевым» только в только в 25% случаев.
В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что для оптимального планирования лечения необходима расширенная визуализация. Важно отметить, что диагностические результаты могут существенно повлиять на стадирование. Для выявления легочных метастазов или вовлечения средостения рекомендуется трехпроекционная рентгенография грудной клетки или КТ грудной клетки. В редких случаях метастазы в легких могут присутствовать без явного поражения регионарных лимфоузлов.
Хромота или боль в костях должны быть оценены с помощью рентгенографии, расширенной визуализации и/или ядерной сцинтиграфии, чтобы исключить метастазы в костях. Обследование также должно включать полный анализ крови, биохимический анализ сыворотки и анализ мочи.
Гиперкальциемия при злокачественной опухоли может привести к повреждению почек, что может изменить прогноз и анестезиологический риск. Лечение гиперкальциемии может потребоваться перед операцией.
Диагностика меланомы анального мешка или плоскоклеточный рак требуют проведения биопсии тканей для гистопатологического подтверждения. Однако цитология может быть весьма показательной. Хотя биологическое поведение этих менее распространенных опухолей анального мешка не определено четко, для полного стадирования опухоли рекомендуется проводить визуализацию брюшной и грудной полости. Метастазы чаще встречаются у собак с меланомой перианального синуса, чем с плоскоклеточным раком.
Лечение
Хирургия считается основным методом лечения собак с неметастатической аденокарциномой или аденокарциномой, метастазирующей в региональные лимфоузлы. Иссечение первичной опухоли может быть сложным из-за расположения перианального синуса относительно прямой кишки, наружного анального сфинктера и нервно-сосудистых структур промежности. Однако большинство аденокарцином могут быть резецированы с помощью закрытой анальной саккулэктомии (удаление перианального синуса) и с низким риском послеоперационных осложнений.
Частота осложнений после локального иссечения аденокарцином составляет от 5 до 24%, при этом наиболее частыми осложнениями являются расхождение краёв раны, перфорация прямой кишки, ректальный свищ, ректальная инфекция и недержание кала. В исследовании легкое или тяжелое недержание кала было зарегистрировано у 19% собак. Недержание было преходящим у 40% и постоянным у 60%; однако хирургический подход, использованный в этом исследовании, был более агрессивным, чем рекомендуемый в настоящее время, с резекцией, включающей анопластику (восстановление заднего похода) под углом от 120° до 270°.
Резекция аденокарциномы почти всегда является маргинальной из-за расположения этих образований в промежностном пространстве. В результате полнота гистологического иссечения определяется биологией опухоли, а не хирургическим подходом. Неполное гистологическое иссечение ожидается в тех случаях, когда произошло прободение опухолью капсулы как микроскопически, так и макроскопически.
Лимфаденэктомия рекомендуется для иссечения метастатических поясничных и крестцовых лимфоузлов, поскольку при удалении метастатических лимфоузлов показатели выживаемости значительно улучшаются. Большинство метастатических поясничных и крестцовых лимфоузлов являются солидными, хотя иногда они могут быть кистозными. Оментализация нерезектабельного кистозного узлового метастаза была проведена у одной собаки. Частота осложнений после экстирпации лимфоузлов колеблется от 0 до 12 %. Остеотомия таза редко требуется для удаления метастатических крестцовых лимфоузлов.
Рекомендуется иссечение рецидивирующих опухолей или прогрессирующих узловых метастазов. Хотя хирургическое вмешательство редко играет роль в лечении отдаленных метастазов, особенно на момент постановки диагноза, спленэктомия может быть рассмотрена у собак с метастазами в селезенку на фоне медленно прогрессирующего заболевания, когда нет доказательств метастазов в другие отдаленные участки.
Роль адъювантной химиотерапии и радиотерапии является спорной и не до конца определенной. Химиотерапия традиционно рекомендовалась для лечения аденокарциномы из-за риска метастазирования. Препараты, продемонстрировавшие противоопухолевую активность, включают карбоплатин, цисплатин, актиномицин D, митоксантрон и мелфалан. Однако, ни одно контролируемое исследование не показало преимущества в выживании при использовании адъювантной химиотерапии у собак с аденокарциномой анального мешка.
Читать далее
В одном исследовании, включавшем 113 собак с аденокарциномой, не было выявлено существенной разницы в исходе между собаками, получившими только хирургическое лечение и собаками, получившими хирургическое вмешательство и химиотерапию, с медианой выживаемости 500 дней и 540 дней, соответственно. В другом исследовании, включавшем 74 собаки, получали хирургическое лечение и торацениб. При этом не было выявлено существенной разницы ни в медиане выживаемости, ни во времени до прогрессирования. В ретроспективном исследовании у 32 собак с предшествующими неудачными терапиями применение тоцераниба привело к продолжительности ответа от 10 до 47 недель, при этом 25% частичного ответа, у 63% сохранялась стабильность заболевания, что в целом составило 88%. Также сообщалось о разрешении гиперкальциемии при лечении тоцеранибом. Противоопухолевый эффект тоцераниба может быть опосредован ингибированием PDGFR-β или рецептора фактора роста эндотелия сосудов 2, оба из которых экспрессируются в аденокарциноме анального мешка. Для определения роли тоцераниба в лечении собак с аденокарциномой необходимы контролируемые клинические испытания.
ЦОГ-2 экспрессируется в железистых эпителиальных клетках аденокарциномы и это может предполагать потенциальную роль ингибиторов ЦОГ-2 в лечении собак с аденокарциномой.
Адъювантная электрохимиотерапия с использованием цисплатина была проведена у одной собаки после неполного иссечения первичной опухоли. Радиотерапия была описана, как для паллиативного лечения, так и для мультимодального лечения собак с аденокарциномой. При этом отмечена частота ответов у собак с объёмным образованием 38%-75%. Эти собаки получавших лечение по гипофракционированному или фракционированному протоколам, что свидетельствует о радиочувствительности при обширном заболевании; однако роль радиотерапии для контроля опухоли в микроскопических условиях после хирургической резекции первичного очага остается недостаточно определенной.
В исследовании, включавшем 113 собак, прошедших лечение, применение адъювантной радиотерапии не привело к значительному улучшению периода выживаемости. Медиана выживаемости этих собак была 742 дня. Продолжительность лечения других 15 собак составила 956 дней. Собаки получали 15 ежедневных фракций по 3,2 Гр (общая доза 48 Гр) на первичный очаг и региональные лимфоузлы в сочетании с митоксантроном.
Несмотря на благоприятные показатели периода выживания, поздние осложнения развились у половины собак. Последующие исследования лучевой токсичности показали, что поздние лучевые эффекты, такие, как стриктура прямой кишки, перфорация прямой кишки, хронический колит, возникают с большей вероятностью при использовании доз облучения с фракцией 3 Гр и более. Поэтому будущие протоколы лечебных мероприятий должны включать облучение тазовой полости в дозах менее 3 Гр на фракцию. Использование радиотерапии с модулированием интенсивности должно еще больше снизить риск токсичности. Дозозависимые, самоограничивающиеся острые эффекты зарегистрированные в исследовании, включали легкую или тяжелую влажную десквамацию перианальной области и колит, приводящий к дискомфорту в перианальной области в течение 1-4 недель.
Описаны следующие протоколы паллиативной радиотерапии: 5 ежедневных фракций по 4 Гр, 3-4 еженедельных фракции по 6-9 Гр, 8 фракций по 3,8 Гр в режиме «понедельник-среда–пятница» и 5 фракций по 5 Гр раз в две недели. Эти протоколы паллиативной радиотерапии привели к улучшению клинических признаков у 63% собак, включая разрешение обстипации у некоторых собак. Гиперкальциемия разрешилась при одной только радиотерапии у 31% собак и еще у 46% собак при сочетании радиотерапии с преднизоном и бисфосфонатом. Медиана интервала без прогрессирования у собак, получавших лечение по гипофракционированным протоколам с паллиативным уклоном, составили от 10 до 11 месяцев. Острые эффекты были слабыми, редкими: острый колит I-II степени у 8%-27% собак, острые кожные проявления I-II степени у 17%-21% собак. Поздние эффекты включали в себя подозрение на стриктуру прямой кишки у 3% собак и поздние кожные эффекты I степени у 6% собак; они возникали у собак, получавших фракции 5 Гр и более. При этом поздние эффекты не наблюдались у собак, получивших 8 фракций по 3,8 Гр, проведенных по графику понедельник-среда-пятница. Гипофракционированную радиотерапию следует использовать с осторожностью, поскольку поздние эффекты, такие как стриктура прямой кишки, перфорация прямой кишки и хронический колит связаны с дозой на фракцию.
При интерпретации результатов исследований важно учитывать, что вероятность контроля опухоли и риск осложнений после радиотерапии влияют на распределение дозы облучения в организме пациента. Исследование планирования лучевой терапии показало, что компьютеризированное, основанное на КТ 3-D планирование приводит к улучшению распределения дозы облучения, с большей однородностью дозы в неопластических тканях и лучшего контроля облучения нормальных структур по сравнению с неграфическим ручным планированием радиотерапии.
Это имеет важные последствия для интерпретации контроля опухоли и профилей токсичности в более старых исследованиях, в которых использовалось ручное планирование радиотерапии. Возможно, в современных и будущих исследованиях, в которых используются сложные системы планирования лечения и доставки излучения, будут достигнуты иные показатели контроля опухоли и риска осложнений, чем те, которые описаны в более ранних отчетах. Исследования облучения также следует оценивать в контексте облучаемых областей, при этом сообщалось, что облучённые поля включают только перианальную область и увеличенные лимфоузлы. Эти различия могут повлиять на клинические исходы и должны учитываться при сравнении исследований.
Радиотерапия может играть определенную роль в лечении собак с неполным иссечением аденокарциномы или собак с хирургически иссеченным региональным метастазом в лимфоузле. Однако необходимы дальнейшие исследования для определения того, как следует оптимизировать радиотерапию. Большинство опубликованных исследований не стандартизировали терапию аденокарциномы в зависимости от клинической стадии и есть некоторые доказательства того, что подход к лечению может зависеть от стадии заболевания.
В одном из исследований система клинических стадий и алгоритм лечения были разработаны на основе ретроспективного анализа 80 собак. Предложенный алгоритм лечения включал различные комбинации хирургического вмешательства, химиотерапии карбоплатином и гипофракционированной радиотерапии. Однако эта система стадирования не получила широкого признания, вероятно, потому, что она не определяет приоритетность хирургического иссечения на основе резектабельности. Хирургическое вмешательство, согласно алгоритму, рекомендуется только при первичных опухолях размером менее 2,5 см и при метастатических лимфоузлах размером менее 4,5 см, если первичная опухоль меньше 2,5 см.
В свете растущего числа доказательств важности хирургического вмешательства в лечении аденокарциномы анального мешка и его положительного влияния на выживаемость, хирургическое иссечение, включая резекцию рецидива заболевания, стало основным методом лечения резектабельной аденокарциномы независимо от размера. Необходимы дальнейшие исследования для изучения оптимальных комбинаций хирургии, химиотерапии и радиотерапии в лечении собак с различными клиническими стадиями аденокарциномы.
Прогноз
Хотя собаки с метастатической аденокарциномой редко излечиваются, долгосрочное выживание может быть достигнуто во многих случаях после хирургического лечения первичной опухоли и метастатических лимфоузлов. Зарегистрированные показатели безрецидивного интервала для собак, получивших хирургическое лечение, с адъювантной терапией или без нее, составляет от 262 до 443 дней. Появившийся рецидив служит для определения, необходима ли адъювантная терапия, такая, как радиотерапия или ревизионная операция. Местный рецидив не связан с полнотой иссечения. Метастазы в регионарные лимфоузлы и отдаленные участки после операции были зарегистрированы у 31%-69% и 14-18% собак, соответственно.
В многочисленных исследованиях сообщалось о более короткой медиане безрецидивного интервала у собак с метастазами в лимфоузлах (134-197 дней) по сравнению с собаками без метастазов в лимфоузлах (529-760 дней). У собак с метастазами в лимфоузлах на момент операции риск прогрессирования заболевания увеличивается в 2,5 раза по сравнению с собаками без метастазов в лимфоузлах.
В одном исследовании из 74 собак с аденокарциномой, получивших хирургическое лечение с адъювантной химиотерапией или без нее, у 55% развился либо местный рецидив, либо метастазы в лимфоузлах. Из этих собак 68% прошли дополнительное хирургическое лечение радиотерапию и/или химиотерапию. Медиана выживаемости собак, у которых лечили рецидивирующее или метастатическое заболевание, составила 374 дня после лечения прогрессирующего заболевания по сравнению с 47 дней для собак, у которых рецидивирующее или метастатическое заболевание не лечилось. В другом исследовании медиана выживаемости составила 283 дня.
- В целом, зарегистрированная продолжительность жизни собак с аденокарциномой анального мешка варьируется от 386 до 960 дней с оценкой 1- и 2-летней выживаемостью 65% и 29%, соответственно.
Смертность, связанная с опухолью, широко варьируется между исследованиями, при этом от 41% до 81% собак умирают в результате аденокарциномы.
Прогноз зависит от ряда факторов, особенно клинической стадии. В одном исследовании собаки с отсутствием метастазов и размером первичной опухоли менее 2,5 см, получившие только хирургическое лечение, имели в целом благоприятные исходы. В других исследованиях собаки с метастазами в лимфоузлах, леченные хирургическим путем с адъювантной химиотерапией или без нее, имели значительно более короткую общую выживаемость по сравнению с собаками без метастазов. Общая выживаемость составляла от 293 до 448 дней у собак с метастазами в лимфоузлах и от 529 до 925 дней у собак без метастазов.
В другом исследовании 28 собак с метастазами в лимфоузлах на поздних стадиях (более 4,5 см) с лечением гипофракционированной радиотерапией привело к лучшему интервалу без прогрессирования и медиане выживаемости (347 дней и 447 дней, соответственно), чем хирургическое вмешательство с экстирпацией метастатических лимфоузлов (159 дней и 182 дня, соответственно).
Основываясь на этих коллективных результатах, можно сделать вывод о том, что алгоритм лечения в зависимости от стадии заболевания является привлекательным и может стать одним из будущих направлений в лечении собак с аденокарциномой анального мешка. К неблагоприятным прогностическим факторам, о которых сообщалось в различных исследованиях, относятся размер первичной опухоли, наличие клинических признаков, наличие метастаза в лимфоузле, размер метастаза в лимфоузле, наличие отдаленных метастазов, отказ от операции, лечение только химиотерапией, отсутствие какой-либо терапии вообще, гистологические особенности первичной опухоли, иммунореактивность Е-кадгерина, и, по некоторым исследованиям, гиперкальциемия. Размер опухоли прогностически влияет на выживаемость в ряде исследований, но порог варьируется. В одном исследовании, включавшем 113 собак, собаки с опухолями менее 10см² имели лучший показатель выживаемости (584 дня), чем у собак с опухолями более 10см² (292 дня).
В другом исследовании максимальный размер опухоли составил 2,5см². В ретроспективном исследовании прогностически значимым оказался максимальный размер опухоли 2,5см. Медиана выживаемости составила 1205 дней для собак с неметастатической аденокарциномой менее 2,5см и 722 дня с аденокарциномой более 2,5 см.
В исследовании 77 собак, получивших паллиативную гипофракционированную радиотерапию, единственным негативным предиктором выживаемости был размер опухоли более 2,5см. В другом исследовании было 39 собак и размер опухоли 2,5см не определял выживаемость. У собак с аденокарциномой менее 4см был более длительный период без прогрессирования и медианой выживаемости (518 и 773 дня, соответственно), чем у собак, чья опухоль была больше 4см (251 и 433 дня, соответственно).
Эти расхождения в прогностических показателях размера опухоли могут отражать различия в способах измерения опухолей, трудности в использования абсолютных показателей в широком диапазоне размеров и веса собак и/или трудности, присущие выявлению последовательных прогностических факторов в нестандартизированных категориях. Размер опухоли был связан с наличием клинических признаков: у собак с клиническими признаками чаще наблюдался местный рецидив после операции и более короткий срок выживаемости по сравнению с бессимптомными собаками, у которых опухоль была диагностирована случайно. По сравнению с бессимптомными собаками или собаками с местными признаками, у собак с системными клиническими признаками (анорексия, полиурия/полидипсия, ненормальная форма стула, тенезмы, запоры и/или вялость) были значительно короче интервал без прогрессирования и общая выживаемость. Метастазы, как в регионарные лимфоузлы, так и в отдаленные органы, ассоциируются с худшим прогнозом. Сообщалось, что медиана выживаемости у собак с метастазами в лимфоузлы при постановке диагноза, получавших различное лечение, составляет 293-448 дней, что значительно хуже, чем у собак без метастазов в лимфоузлы. При этом у собак с метастазами риск смерти, связанной с опухолью, повышен в 2,3 раза. После иссечения метастатических лимфоузлов медиана выживаемости улучшается. Средняя продолжительность жизни для собак с отдаленными метастазами составляет от 71 до 82 дней в одном исследовании и до 219 дней в другом и этот показатель значительно хуже, чем у собак без отдаленных метастазов. Лечение также влияет на продолжительность периода выживания у собак с аденокарциномой.
В целом, если рассматривать всех собак с аденокарциномой анального мешка, то те, кто лечился с помощью хирургического вмешательства, имеют значительно лучший исход (медиана выживаемости 548 дней) по сравнению с теми, кто получал химиотерапию (медиана выживаемости 202 дня) или тех, для которых операция не входила в протокол лечения (медиана выживаемости 402 дня). Однако, если у собак с распространенными метастами в лимфоузлах проводили гипофракционированную лучевую терапию, это привело к значительно лучшим результатам по сравнению с хирургической экстирпацией.
Аденокарцинома анального мешка была классифицирована по расположению опухолевых клеток, включая солидный, розеткообразный, тубулярный, папиллярный и смешанный типы. В одном исследовании, включавшем 39 собак, собаки с преимущественно солидной формой опухоли имели более короткие интервал без прогрессирования и общую выживаемость по сравнению с собаками с другими гистологическими паттернами, что подтверждают результаты предыдущего исследования, в котором смерть, связанная с опухолью, также ассоциировалась с солидной карциномой. Другие гистологические особенности первичной опухоли включают повышенную периферическую инфильтрацию в окружающие ткани, наличие некроза и лимфоваскулярной инвазии. При ИГХ экспрессия E-кадгерина наблюдалась более, чем в 75% случаев и ассоциировалась с более длительной медианой выживаемости (1168 дней), нежели у собак, у которых аденокарцинома экспрессировала E-кадгерин менее, чем в 75% случаев (медиана выживаемости 448 дней).
В другом исследовании из 113 собак с аденокарциномой анального мешка медиана выживаемости с и без гиперкальциемии составила 256 дней и 584 дня, соответственно. Хотя гиперкальциемия является плохим прогностическим фактором в некоторых исследованиях, другие исследования не выявили разницы в выживаемости между собаками с гиперкальциемией и нормокальциемией. Собаки с гиперкальциемией нуждаются в полном удалении опухоли, включая метастазы для устранения гиперкальциемии. Опухолевые реакции на гипофракционированную радиотерапию и тоцераниб привели к разрешению гиперкальциемии у некоторых собак. Медикаментозное лечение кортикостероидами и/или бисфосфонатами может потребоваться для улучшения контроля над гиперкальциемией. Рецидив гиперкальциемии после удаления опухоли, как правило, связан с рецидивом опухоли или метастазами.
У 11 собак с меланомой анального мешка, которых лечили различными комбинациями хирургии, радиотерапии, химиотерапии, иммунотерапии и поддерживающего лечения, интервал без прогрессирования и общая выживаемость составили всего 3 месяца и 3,5 месяца, соответственно. Десять из 11 собак умерли из-за местной или отдаленной прогрессии опухоли. Одна собака с опухолью 1,5см прожила не менее 58 месяцев после операции.
В другом исследовании шесть из девяти собак с аденокарциномой анального мешка жили от 0 до 7 месяцев после постановки диагноза. Одна собака выздоровела через 1 год после лечения гипофракционированной радиотерапией и карбоплатином. Из пяти собак, которым была проведена хирургическая резекция первичной опухоли, у четырех собак наблюдался рецидив в течение 1-5 месяцев после операции.
Средняя продолжительность жизни для 30 кошек, получивших хирургическое лечение с применением или без применения химиотерапии и/или лучевой терапии, составила 260 дней. Показатели 1-, 2- и 3-летней выживаемости составила 42%, 27% и 18%, соответственно, при этом гибель, связанная с опухолью, составила 53%.
Неблагоприятные прогностические факторы выживаемости у кошек с аденокарциномой, прошедших лечение, являются местный рецидив опухоли и ядерный плеоморфизм. Средняя продолжительность жизни для кошек с баллом ядерного плеоморфизма 2 и 3 составили 909 дней и 187 дней, соответственно.
Роль химиотерапии и радиотерапии неизвестна, но теоретически радиотерапия может быть показана из-за высокой частоты местных рецидивов опухоли, особенно после неполного гистологического иссечения. Кратковременный частичный ответ на карбоплатин был зарегистрирован у одной кошки с рецидивом аденокарциномы. В другом сообщении у двух кошек адъювантная радиотерапия (48 Гр) и карбоплатин привели к местному рецидиву и/или метастазированию в течение 6 месяцев после лечения. У обеих кошек радиотерапия хорошо переносилась с минимальными острыми последствиями.
Прогноз зависит от ряда факторов, особенно клинической стадии. В одном исследовании собаки с отсутствием метастазов и размером первичной опухоли менее 2,5 см, получившие только хирургическое лечение, имели в целом благоприятные исходы. В других исследованиях собаки с метастазами в лимфоузлах, леченные хирургическим путем с адъювантной химиотерапией или без нее, имели значительно более короткую общую выживаемость по сравнению с собаками без метастазов. Общая выживаемость составляла от 293 до 448 дней у собак с метастазами в лимфоузлах и от 529 до 925 дней у собак без метастазов.
В другом исследовании 28 собак с метастазами в лимфоузлах на поздних стадиях (более 4,5 см) с лечением гипофракционированной радиотерапией привело к лучшему интервалу без прогрессирования и медиане выживаемости (347 дней и 447 дней, соответственно), чем хирургическое вмешательство с экстирпацией метастатических лимфоузлов (159 дней и 182 дня, соответственно).
Основываясь на этих коллективных результатах, можно сделать вывод о том, что алгоритм лечения в зависимости от стадии заболевания является привлекательным и может стать одним из будущих направлений в лечении собак с аденокарциномой анального мешка. К неблагоприятным прогностическим факторам, о которых сообщалось в различных исследованиях, относятся размер первичной опухоли, наличие клинических признаков, наличие метастаза в лимфоузле, размер метастаза в лимфоузле, наличие отдаленных метастазов, отказ от операции, лечение только химиотерапией, отсутствие какой-либо терапии вообще, гистологические особенности первичной опухоли, иммунореактивность Е-кадгерина, и, по некоторым исследованиям, гиперкальциемия. Размер опухоли прогностически влияет на выживаемость в ряде исследований, но порог варьируется. В одном исследовании, включавшем 113 собак, собаки с опухолями менее 10см² имели лучший показатель выживаемости (584 дня), чем у собак с опухолями более 10см² (292 дня).
В другом исследовании максимальный размер опухоли составил 2,5см². В ретроспективном исследовании прогностически значимым оказался максимальный размер опухоли 2,5см. Медиана выживаемости составила 1205 дней для собак с неметастатической аденокарциномой менее 2,5см и 722 дня с аденокарциномой более 2,5 см.
В исследовании 77 собак, получивших паллиативную гипофракционированную радиотерапию, единственным негативным предиктором выживаемости был размер опухоли более 2,5см. В другом исследовании было 39 собак и размер опухоли 2,5см не определял выживаемость. У собак с аденокарциномой менее 4см был более длительный период без прогрессирования и медианой выживаемости (518 и 773 дня, соответственно), чем у собак, чья опухоль была больше 4см (251 и 433 дня, соответственно).
Эти расхождения в прогностических показателях размера опухоли могут отражать различия в способах измерения опухолей, трудности в использования абсолютных показателей в широком диапазоне размеров и веса собак и/или трудности, присущие выявлению последовательных прогностических факторов в нестандартизированных категориях. Размер опухоли был связан с наличием клинических признаков: у собак с клиническими признаками чаще наблюдался местный рецидив после операции и более короткий срок выживаемости по сравнению с бессимптомными собаками, у которых опухоль была диагностирована случайно. По сравнению с бессимптомными собаками или собаками с местными признаками, у собак с системными клиническими признаками (анорексия, полиурия/полидипсия, ненормальная форма стула, тенезмы, запоры и/или вялость) были значительно короче интервал без прогрессирования и общая выживаемость. Метастазы, как в регионарные лимфоузлы, так и в отдаленные органы, ассоциируются с худшим прогнозом. Сообщалось, что медиана выживаемости у собак с метастазами в лимфоузлы при постановке диагноза, получавших различное лечение, составляет 293-448 дней, что значительно хуже, чем у собак без метастазов в лимфоузлы. При этом у собак с метастазами риск смерти, связанной с опухолью, повышен в 2,3 раза. После иссечения метастатических лимфоузлов медиана выживаемости улучшается. Средняя продолжительность жизни для собак с отдаленными метастазами составляет от 71 до 82 дней в одном исследовании и до 219 дней в другом и этот показатель значительно хуже, чем у собак без отдаленных метастазов. Лечение также влияет на продолжительность периода выживания у собак с аденокарциномой.
В целом, если рассматривать всех собак с аденокарциномой анального мешка, то те, кто лечился с помощью хирургического вмешательства, имеют значительно лучший исход (медиана выживаемости 548 дней) по сравнению с теми, кто получал химиотерапию (медиана выживаемости 202 дня) или тех, для которых операция не входила в протокол лечения (медиана выживаемости 402 дня). Однако, если у собак с распространенными метастами в лимфоузлах проводили гипофракционированную лучевую терапию, это привело к значительно лучшим результатам по сравнению с хирургической экстирпацией.
Аденокарцинома анального мешка была классифицирована по расположению опухолевых клеток, включая солидный, розеткообразный, тубулярный, папиллярный и смешанный типы. В одном исследовании, включавшем 39 собак, собаки с преимущественно солидной формой опухоли имели более короткие интервал без прогрессирования и общую выживаемость по сравнению с собаками с другими гистологическими паттернами, что подтверждают результаты предыдущего исследования, в котором смерть, связанная с опухолью, также ассоциировалась с солидной карциномой. Другие гистологические особенности первичной опухоли включают повышенную периферическую инфильтрацию в окружающие ткани, наличие некроза и лимфоваскулярной инвазии. При ИГХ экспрессия E-кадгерина наблюдалась более, чем в 75% случаев и ассоциировалась с более длительной медианой выживаемости (1168 дней), нежели у собак, у которых аденокарцинома экспрессировала E-кадгерин менее, чем в 75% случаев (медиана выживаемости 448 дней).
В другом исследовании из 113 собак с аденокарциномой анального мешка медиана выживаемости с и без гиперкальциемии составила 256 дней и 584 дня, соответственно. Хотя гиперкальциемия является плохим прогностическим фактором в некоторых исследованиях, другие исследования не выявили разницы в выживаемости между собаками с гиперкальциемией и нормокальциемией. Собаки с гиперкальциемией нуждаются в полном удалении опухоли, включая метастазы для устранения гиперкальциемии. Опухолевые реакции на гипофракционированную радиотерапию и тоцераниб привели к разрешению гиперкальциемии у некоторых собак. Медикаментозное лечение кортикостероидами и/или бисфосфонатами может потребоваться для улучшения контроля над гиперкальциемией. Рецидив гиперкальциемии после удаления опухоли, как правило, связан с рецидивом опухоли или метастазами.
У 11 собак с меланомой анального мешка, которых лечили различными комбинациями хирургии, радиотерапии, химиотерапии, иммунотерапии и поддерживающего лечения, интервал без прогрессирования и общая выживаемость составили всего 3 месяца и 3,5 месяца, соответственно. Десять из 11 собак умерли из-за местной или отдаленной прогрессии опухоли. Одна собака с опухолью 1,5см прожила не менее 58 месяцев после операции.
В другом исследовании шесть из девяти собак с аденокарциномой анального мешка жили от 0 до 7 месяцев после постановки диагноза. Одна собака выздоровела через 1 год после лечения гипофракционированной радиотерапией и карбоплатином. Из пяти собак, которым была проведена хирургическая резекция первичной опухоли, у четырех собак наблюдался рецидив в течение 1-5 месяцев после операции.
Средняя продолжительность жизни для 30 кошек, получивших хирургическое лечение с применением или без применения химиотерапии и/или лучевой терапии, составила 260 дней. Показатели 1-, 2- и 3-летней выживаемости составила 42%, 27% и 18%, соответственно, при этом гибель, связанная с опухолью, составила 53%.
Неблагоприятные прогностические факторы выживаемости у кошек с аденокарциномой, прошедших лечение, являются местный рецидив опухоли и ядерный плеоморфизм. Средняя продолжительность жизни для кошек с баллом ядерного плеоморфизма 2 и 3 составили 909 дней и 187 дней, соответственно.
Роль химиотерапии и радиотерапии неизвестна, но теоретически радиотерапия может быть показана из-за высокой частоты местных рецидивов опухоли, особенно после неполного гистологического иссечения. Кратковременный частичный ответ на карбоплатин был зарегистрирован у одной кошки с рецидивом аденокарциномы. В другом сообщении у двух кошек адъювантная радиотерапия (48 Гр) и карбоплатин привели к местному рецидиву и/или метастазированию в течение 6 месяцев после лечения. У обеих кошек радиотерапия хорошо переносилась с минимальными острыми последствиями.
Сравнительные аспекты
Подобных гормонально зависимых заболеваний перианальной области у людей не существует. Наиболее распространенным раком анальной области является плоскоклеточная (эпидермоидная) карцинома. Эта опухоль возникает на стыке волосистой части кожи и слизистой оболочки анального канала. Риск развития рака в этом месте положительно коррелирует с сексуальной активностью, а большинство опухолей связано с инфицированием папилломавирусом человека. Предраковые изменения (дисплазия) в эпителии анального канала могут предшествовать развитию опухоли. Наиболее частым местом метастазирования являются регионарные лимфоузлы.
Ранее считалось это хирургическим заболеванием, требующим постоянной колостомы. При этом улучшение результатов было достигнуто при проведении окончательного химиолучевого лечения.
Стандартным подходом к лечению является одновременное проведение радиотерапии и химиотерапии с использованием 5-ФУ и митомицина С. Хирургическое вмешательство проводится только при местнорецидивирующем или персистирующем заболевании. Средние показатели 5-летней выживаемости без болезни и общей выживаемости составляют 60% и 75%, соответственно. Размер и степень инвазии первичной опухоли, поражение регионарных лимфоузлов и наличие отдаленных метастазов являются важными прогностическими факторами. В настоящее время изучается возможность выявления биомаркеров, которые могут служить предикторами исхода или мишенями для терапии.
Предложение новой системы оценки для руководства по лечению собак с опухолями гепатоидной железы (Ссылка на полную статью)
Обзор
Опухоли гепатоидной перианальной железы относительно часто встречаются у собак, на их долю приходится 25% всех опухолей кожи. Однако конкретные факторы, влияющие на их развитие, до конца не выяснены. Было установлено, что гормональные факторы могут влиять на формирование этих опухолей. Прогноз для собак с перианальными опухолями в значительной степени зависит от гистологического исследования (доброкачественные или злокачественные новообразования). злокачественная) и, в случае злокачественного новообразования, было высказано предположение, что стадия заболевания имеет важное значение для более благоприятного исхода у собак с небольшими (менее 5 см в диаметре) неметастатическими аденокарциномами, которые удаляются хирургическим путем без инфильтрации по краям. Тем не менее, существует очень мало исследований, которые бы подробно связывали гистотипы гепатоидной железы с их прогнозом, поэтому возможно, что высокодифференцированная аденокарцинома может быть неправильно классифицирована. Основываясь на ретроспективном обзоре 76 собак с опухолями гепатоидной железы, находившихся под клиническим наблюдением, целью данного исследования было (1) создание гистологической системы классификации, способной потенциально предсказать прогноз, и (2) изучение роли Ki67 как потенциального прогностического маркера. Основываясь только на гистопатологических признаках, предложенная система классификации эффективно дифференцировала опухоли с благоприятным прогнозом от опухолей с худшим прогнозом для подтверждения гистологического диагноза. Оценка индекса Ki67 не была полезна для прогнозирования в этом исследовании.
Обсуждение
В когорте случаев, представленных здесь, собаки были в основном смешанными породами (39,9%) со средним возрастом 11,4 года (SD±2,4 года), что, согласно литературным данным (19, 24), немного выше, чем сообщалось ранее (3, 25, 26). Клинические характеристики гепатоидных опухолей, которые были обнаружены в этом исследовании, отражают те, которые описаны в литературе, т. е. перианальные опухоли, хорошо отграниченные в большинстве случаев, имеющие средний диаметр от 0,5 до 3 см (3). Большинство собак в этом исследовании были интактными самцами (85%), и это открытие коррелирует с развитием большинства гепатоидных опухолей низкой степени злокачественности с гормональным влиянием (3, 4). В частности, известно, что андрогенные гормоны стимулируют рост клеток гепатоидной железы, экспрессирующих рецепторы. Из литературы также известно, что кастрация сама по себе может вызвать существенную циторедукцию большинства гепатоидных аденом (27). У интактных самцов собак была высказана мысль о корреляции между перианальными аденомами и опухолями интерстициальных клеток яичек, и это подтверждает стимуляцию тестостероном как причинный фактор (4, 5). Даже в настоящей когорте случаев у 40,0% собак была сопутствующая опухоль яичек. Однако только у 27,5% этих собак была опухоль интерстициальных клеток, а у 50% — семинома, у остальных — опухоль из клеток Сертоли или как опухоль из клеток Сертоли, так и семинома. Это явление может указывать на то, что более сложные гормональные изменения могут играть патогенетическую роль (28). В настоящее время стандартом лечения перианальных аденом является краевая резекция, связанная с кастрацией; Напротив, перианальную аденокарциному следует лечить более агрессивной операцией с минимальным краем 1–2 см (3, 29). Прогноз при аденокарциномах, по-видимому, связан с клинической стадией опухоли и полнотой хирургического иссечения (13). Из-за анатомического смежности большинства этих гепатоидных опухолей и наружного анального сфинктера иссечение с широким краем редко выполняется в попытке сохранить удержание кала. Тем не менее, в большинстве случаев, представленных в этом ретроспективном исследовании, гистологическая оценка краев иссечения указала на полное хирургическое иссечение. В целом, частота рецидивов составила 13%, что сопоставимо с данными, полученными в литературе (2). В настоящее время руководства по классификации эпителиальных неоплазм в общем подразделяют опухоли гепатоидной железы на аденому, эпителиому и аденокарциному (без указания различных степеней дифференцировки) (15). Согласно литературным данным, аденокарциномы гепатоидной железы характеризуются низкой частотой как рецидивов, так и метастазов (3, 12); однако на сегодняшний день отсутствует гистологическая система классификации, способная идентифицировать случаи с худшим прогнозом. В литературе сообщалось, что несколько гепатоидных опухолей с хорошо дифференцированной морфологией, при отсутствии какой-либо клинической стадии опухоли, демонстрирующей наличие метастазов, были бы диагностированы как аденома на основании только морфологии клеток (16); этот вывод был также подтвержден настоящим исследованием (неопубликованные данные) и одним случаем из настоящей когорты собак, у которого развился метастаз через 198 дней, несмотря на то, что гепатоидная опухоль с гистологическими признаками, совместимыми с доброкачественным поражением.
Гистологическая градация, предложенная в данном исследовании, была разработана таким образом, чтобы её можно было применять ко всем гепатоидным новообразованиям, диагностированным как аденомы, эпителиомы или аденокарциномы, что позволяло прогнозировать их течение. Гистологические параметры, оказавшиеся полезными при построении этой системы гистологической градации, в основном соответствуют параметрам, ранее идентифицированным как связанные с карциномой.
Хотя эта система градации предлагает лучшую помощь в дифференциации низкозлокачественных и высокозлокачественных гепатоидных новообразований, существование небольшой когорты высокодифференцированных опухолей, которые могут давать метастазы, требует дальнейшего рассмотрения. Индекс Ki67 использовался в качестве прогностического индикатора для некоторых опухолей в различных исследованиях (30–34); однако часто получаемые различные результаты могут быть обусловлены различными иммуногистохимическими методами и методами оценки. В настоящем исследовании индекс Ki67 оценивался с помощью программного обеспечения QuPath, чтобы существенно ограничить эти смещения оценки, но в любом случае не было обнаружено его связи с прогнозом. Этот результат отличается от исследования Перейры и соавторов (14), которые, используя компьютерный анализ изображений, обнаружили, что Ki67 с пороговым значением, оцененным на уровне 9,87%, был предиктором рецидива. Таким образом, хотя для многих видов рака у собак Ki67, по-видимому, является ценным прогностическим фактором (30–34), для гепатоидных опухолей, представленных в данной когорте, этого не наблюдалось. Тем не менее, авторы рекомендуют использовать его в качестве дополнительной прогностической информации, поскольку в одном случае, диагностированном как аденома и классифицированном как низкозлокачественная в настоящем исследовании, Ki67 составил 25,37%, что значительно выше порогового значения, рассматриваемого как авторами данного исследования, так и Перейрой и соавторами, и метастазы развились через 198 дней, что указывает на то, что в отдельных случаях Ki67 может предоставлять полезную прогностическую информациНесмотря на два основных ограничения данного исследования, обусловленных его ретроспективным характером и ограниченным числом включенных случаев, оно открывает путь к созданию системы градации, которую можно считать важным и достоверным диагностическим инструментом для более точной диагностики и прогнозирования гепатоидных опухолей у собак. Тем не менее, для подтверждения этих предварительных результатов необходимы дальнейшие исследования с привлечением большего числа пациентов.ю.
Гистологическая градация, предложенная в данном исследовании, была разработана таким образом, чтобы её можно было применять ко всем гепатоидным новообразованиям, диагностированным как аденомы, эпителиомы или аденокарциномы, что позволяло прогнозировать их течение. Гистологические параметры, оказавшиеся полезными при построении этой системы гистологической градации, в основном соответствуют параметрам, ранее идентифицированным как связанные с карциномой.
Хотя эта система градации предлагает лучшую помощь в дифференциации низкозлокачественных и высокозлокачественных гепатоидных новообразований, существование небольшой когорты высокодифференцированных опухолей, которые могут давать метастазы, требует дальнейшего рассмотрения. Индекс Ki67 использовался в качестве прогностического индикатора для некоторых опухолей в различных исследованиях (30–34); однако часто получаемые различные результаты могут быть обусловлены различными иммуногистохимическими методами и методами оценки. В настоящем исследовании индекс Ki67 оценивался с помощью программного обеспечения QuPath, чтобы существенно ограничить эти смещения оценки, но в любом случае не было обнаружено его связи с прогнозом. Этот результат отличается от исследования Перейры и соавторов (14), которые, используя компьютерный анализ изображений, обнаружили, что Ki67 с пороговым значением, оцененным на уровне 9,87%, был предиктором рецидива. Таким образом, хотя для многих видов рака у собак Ki67, по-видимому, является ценным прогностическим фактором (30–34), для гепатоидных опухолей, представленных в данной когорте, этого не наблюдалось. Тем не менее, авторы рекомендуют использовать его в качестве дополнительной прогностической информации, поскольку в одном случае, диагностированном как аденома и классифицированном как низкозлокачественная в настоящем исследовании, Ki67 составил 25,37%, что значительно выше порогового значения, рассматриваемого как авторами данного исследования, так и Перейрой и соавторами, и метастазы развились через 198 дней, что указывает на то, что в отдельных случаях Ki67 может предоставлять полезную прогностическую информациНесмотря на два основных ограничения данного исследования, обусловленных его ретроспективным характером и ограниченным числом включенных случаев, оно открывает путь к созданию системы градации, которую можно считать важным и достоверным диагностическим инструментом для более точной диагностики и прогнозирования гепатоидных опухолей у собак. Тем не менее, для подтверждения этих предварительных результатов необходимы дальнейшие исследования с привлечением большего числа пациентов.ю.